Herceptin 600 mg, solution injectable en flacon
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement par Herceptin doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.
Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte (intraveineuse ou sous-cutanée à dose fixe) est administrée au patient, conformément à la prescription. La formulation sous-cutanée de Herceptin n'est pas destinée à l'administration intraveineuse et doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée.
Le passage de la formulation intraveineuse de Herceptin à la formulation sous cutanée de Herceptin et vice versa, avec une administration toutes les trois semaines, a été étudié dans l'étude MO22982 (voir rubrique 4.8).
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Herceptin (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).
Posologie
La dose recommandée de la formulation sous-cutanée de Herceptin est de 600 mg, quel que soit le poids corporel du patient. Aucune dose de charge n'est requise. Cette dose doit être administrée par voie sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes, toutes les trois semaines.
Dans l'étude clinique pivot (BO22227), la formulation sous-cutanée de Herceptin a été administrée en situation néoadjuvante/adjuvante chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce. La chimiothérapie préopératoire se composait de docétaxel (75 mg/m<sup>2</sup>) suivi par FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide) à une dose standard.
Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
<i>Durée du traitement </i>
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent être traités par Herceptin pendant une durée de 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L'extension de la durée du traitement dans le cancer du sein précoce au-delà de 1 an n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
<i>Réduction de dose </i>
Aucune réduction de la dose de Herceptin n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversibles induites par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée ou qu'elle s'est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
<i>Oubli de dose </i>
Si le patient ne reçoit pas une dose programmée de la formulation sous-cutanée de Herceptin, il est recommandé d'administrer la dose de 600 mg suivante (c.-à.-d. la dose oubliée) dès que possible. L'intervalle entre deux administrations consécutives de la formulation sous-cutanée de Herceptin ne doit pas être inférieur à trois semaines.
<i>Populations particulières </i>
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou ceux présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d'une pharmacocinétique de population n'a pas montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l'élimination du trastuzumab.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Herceptin dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
La dose de 600 mg doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée pendant 2 à 5 minutes toutes les trois semaines. Le site d'injection doit être alterné entre la cuisse gauche et la cuisse droite. Les nouvelles injections doivent être réalisées à au moins 2,5 cm de l'ancien site et jamais à des endroits où la peau est rouge, avec un bleu, sensible ou dure. Pendant le traitement avec la formulation sous-cutanée de Herceptin, les autres médicaments à administration sous-cutanée doivent de préférence être injectés au niveau de sites différents. Les patients doivent être surveillés pendant 30 minutes après la première injection et pendant 15 minutes après les injections suivantes pour les signes ou symptômes de réactions liées à l'administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Pour les instructions sur l'utilisation et la manipulation de la formulation sous-cutanée de Herceptin, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
et jusqu'à 7 mois après la dernière administrationDyspnée de repos
liée au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendanteGrossesse
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets de Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'administration de Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets de Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'administration de Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Herceptin ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de Herceptin préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01XC03
La formulation sous-cutanée de Herceptin contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).
Efficacité et sécurité clinique
Cancer du sein métastatique
Formulation intraveineuse
Dans les études cliniques, Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivot avec le docétaxel
(100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association Herceptin plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les études cliniques pivots de Herceptin en monothérapie et de Herceptin plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les études cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'étude clinique du docétaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie et en association
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2. Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3. Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant Herceptin et l'anastrozole
Herceptin a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras Herceptin plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association Herceptin plus anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % versus 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % versus 27,9 %), le temps jusqu'à progression (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras Herceptin plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de Herceptin après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association sont résumées dans le tableau 4 :
Tableau 4 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
3. Etude BO15935
4. Etude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association Herceptin/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p=0,004). Chez les patients recevant Herceptin et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p=0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Formulation intraveineuse
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
En situation de traitement adjuvant, Herceptin a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques, randomisées :
- L'étude BO16348 comparant Herceptin une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par Herceptin pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par Herceptin avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de Herceptin à une chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par Herceptin au docétaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude BO16348, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevés (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont résumés dans le tableau 5 :
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
*Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras Herceptin)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par Herceptin versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 – 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras Herceptin.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par Herceptin de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 – 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par Herceptin.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par Herceptin à 2 ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 – 1,13]), valeur de p = 0,90 et HR de l'OS = 0,98 [0,83 – 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines.
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 6. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 6 : Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG au moment de l'analyse finale de DFS*
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
*A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH
**La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de AC→PH versus AC→P
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (Herceptin).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5-3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec Herceptin dans le bras contrôle, l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à AC→P (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 – 0,74] ; valeur de p < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % – 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP
B-31 et NCCTG N9831
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 – 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC→P ayant fait l'objet d'un cross-over pour recevoir Herceptin. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 – 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras AC→P.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
suivi par :
- carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total
Herceptin a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 8 et 9. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.
Tableau 8 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 9 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (Herceptin) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) comparé au bras AC→D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC→DH (AC→TH) et 217/1073 patients dans le bras AC→D (AC→T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky ≤ 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 10 :
Tableau 10 : Résultats de l'analyse exploratoire post-hoc de l'analyse groupée des études NSABP B-31/NCCTG N9831* et BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
*Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC→P et de 2 ans dans le bras AC→PH
**La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC →PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC →D (intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7) dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
Formulation intraveineuse
A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de Herceptin administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation de traitement néoadjuvant-adjuvant, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité clinique d'une administration simultanée de Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec Herceptin, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec Herceptin, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :
- Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles,
suivi par
- Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi par
- CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
- des cycles supplémentaires de Herceptin en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 11. La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin a été de 3,8 ans.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
* définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement avec la formulation sous-cutanée de Herceptin versus la formulation intraveineuse de Herceptin, sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab de la pré-dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive, respectivement). Un total de 595 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles de la formulation intraveineuse de Herceptin ou de la formulation sous-cutanée de Herceptin, en association à une chimiothérapie (4 cycles de docétaxel à 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse, suivis de 4 cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2 ; épirubicine à 75 mg/m2 ; cyclophosphamide à 500 mg/m2, chacun en bolus ou perfusion intraveineux]), suivis d'une chirurgie et d'un traitement poursuivi avec la formulation intraveineuse de Herceptin ou la formulation sous-cutanée de Herceptin, comme initialement randomisé, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.
L'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR, définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein, a montré des taux de 40,7 % (IC 95 % [34,7 - 46,9]) dans le bras Herceptin intraveineux et de 45,4 % (IC à 95 % [39,2 - 51,7]) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % pour la différence des taux de pCR était de - 4,0, démontrant la non-infériorité de Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal.
Tableau 12 : Résumé de la Réponse pathologique Complète (pCR)
*Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper **Une correction de continuité de Anderson et Hauck (1986) a été utilisée dans ce calcul
Des analyses avec un suivi à plus long terme d'une durée médiane supérieure à 40 mois ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité de Herceptin sous-cutané comparé à Herceptin intraveineux avec des résultats comparables pour à la fois la survie sans événement (event-free survival EFS) et la survie globale (overall survival OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 76 % dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 92 % dans le bras Herceptin sous-cutané).
Pour la non-infériorité du co-critère principal pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, se référer à la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. Concernant le profil de sécurité comparé, se référer à la rubrique 4.8.
L'analyse finale après un suivi médian dépassant 70 mois a montré une survie sans événement (EFS) et une survie globale (OS) similaires entre les patients ayant reçu Herceptin intraveineux et ceux ayant reçu Herceptin sous-cutané. Le taux d'EFS à 6 ans était de 65 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,98 ; IC à 95 % [0,74 – 1,29]) et le taux d'OS à 6 ans de 84 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,94 ; IC à 95 % [0,61 – 1,45]).
L'étude MO28048 a étudié la sécurité de la formulation sous-cutanée de Herceptin en traitement adjuvant de patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif ayant été inclus, soit dans la cohorte Herceptin sous-cutané en flacon (N = 1868 patients, dont 20 patients recevant un traitement néoadjuvant), soit dans la cohorte Herceptin sous-cutané en dispositif d'administration (N = 710 patients, dont 21 patients recevant un traitement néoadjuvant). Cette étude n'a pas conduit à de nouveaux signaux de sécurité. Les résultats étaient cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations Herceptin intraveineux et Herceptin sous-cutané. De plus, le traitement de patients de masse corporelle plus faible avec une dose fixe de Herceptin sous-cutané en adjuvant d'un cancer du sein précoce n'a pas été associé à une augmentation du risque de sécurité, d'événements indésirables et d'événements indésirables graves, comparé à des patients de masse corporelle plus élevée. Les résultats finaux de l'étude BO22227 après un suivi médian dépassant 70 mois étaient également cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations Herceptin intraveineux et Herceptin sous-cutané et aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
Population pédiatrique
La formulation sous-cutanée de Herceptin contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie
| Score | Coloration | Évaluation de la surexpression de HER2 |
| 0 | Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales |
Négative |
| 1+ | Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane. |
Négative |
| 2+ | Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales |
Equivoque |
| 3+ | Une coloration forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales |
Positive |
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).
Efficacité et sécurité clinique
Cancer du sein métastatique
Formulation intraveineuse
Dans les études cliniques, Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivot avec le docétaxel
(100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association Herceptin plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les études cliniques pivots de Herceptin en monothérapie et de Herceptin plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les études cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'étude clinique du docétaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie et en association
| Paramètre | Monothérapie | Association | |||
| Herceptin1 N=172 |
Herceptin plus paclitaxel2 N=68 |
Paclitaxel2 N=77 |
Herceptin plus docétaxel3 N=92 |
Docétaxel3 N=94 |
|
| Taux de réponse (IC 95 %) |
18 % (13 - 25) |
49 % (36 - 61) |
17 % (9 - 27) |
61 % (50 - 71) |
34 % (25 - 45) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 %) |
9,1 (5,6 - 10,3) |
8,3 (7,3 - 8,8) |
4,6 (3,7 - 7,4) |
11,7 (9,3 - 15,0) |
5,7 (4,6 - 7,6) |
| TTP médian (mois) (IC 95 %) |
3,2 (2,6 - 3,5) |
7,1 (6,2 - 12,0) |
3,0 (2,0 - 4,4) |
11,7 (9,2 - 13,5) |
6,1 (5,4 - 7,2) |
| Durée médiane de survie (mois) (IC 95 %) |
16,4 (12,3 - ne) |
24,8 (18,6 - 33,7) |
17,9 (11,2 - 23,8) |
31,2 (27,3 - 40,8) |
22,74 (19,1 - 30,8) |
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2. Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3. Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant Herceptin et l'anastrozole
Herceptin a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras Herceptin plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association Herceptin plus anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % versus 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % versus 27,9 %), le temps jusqu'à progression (4,8 mois versus 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras Herceptin plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de Herceptin après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association sont résumées dans le tableau 4 :
Tableau 4 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en association
| Paramètre | Monothérapie | Association | ||
| Herceptin1 N=105 |
Herceptin2 N=72 |
Herceptin plus paclitaxel3 N=32 |
Herceptin plus docétaxel4 N=110 |
|
| Taux de réponse (IC 95 %) |
24 % (15 - 35) |
27 % (14 - 43) |
59 % (41 - 76) |
73 % (63 - 81) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 %) |
10,1 (2,8 - 35,6) |
7,9 (2,1 - 18,8) |
10,5 (1,8 - 21) |
13,4 (2,1 - 55,1) |
| TTP médian (mois) (IC 95 %) |
3,4 (2,8 - 4,1) |
7,7 (4,2 - 8,3) |
12,2 (6,2 - ne) |
13,6 (11 - 16) |
| Durée médiane de survie (mois) (IC 95 %) |
ne | ne | ne | 47,3 (32 - ne) |
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
3. Etude BO15935
4. Etude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association Herceptin/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ; p=0,004). Chez les patients recevant Herceptin et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ; p=0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Formulation intraveineuse
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
En situation de traitement adjuvant, Herceptin a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques, randomisées :
- L'étude BO16348 comparant Herceptin une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par Herceptin pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
- Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par Herceptin avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de Herceptin à une chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par Herceptin au docétaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude BO16348, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevés (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont résumés dans le tableau 5 :
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348
| Suivi médian de 12 mois* |
Suivi médian de 8 ans** |
|||
| Paramètre | Observation N = 1 693 |
Herceptin 1 an N = 1 693 |
Observation N = 1 697*** |
Herceptin 1 an N = 1 702*** |
| Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS) - Nombre de patients avec événement - Nombre de patients sans événement Valeur de p versus Observation Hazard Ratio versus Observation |
219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 1 474 (87,1 %) 1 566 (92,5 %) < 0,0001 0,54 |
570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1 127 (66,4 %) 1 231 (72,3 %) < 0,0001 0,76 |
||
| Survie sans récidive (Recurrence- free survival - RFS) - Nombre de patients avec événement - Nombre de patients sans événement Valeur de p versus Observation Hazard Ratio versus Observation |
208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 1 485 (87,7 %) 1 580 (93,3 %) < 0,0001 0,51 |
506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1 191 (70,2 %) 1 303 (76,6 %) < 0,0001 0,73 |
||
| Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival – DDFS) - Nombre de patients avec événement - Nombre de patients sans événement Valeur de p versus Observation Hazard Ratio versus Observation |
184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 1 508 (89,1 %) 1 594 (94,6 %) < 0,0001 0,50 |
488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1 209 (71,2 %) 1 303 (76,6 %) < 0,0001 0,76 |
||
| Survie globale (décès) - Nombre de patients avec événement - Nombre de patients sans événement Valeur de p versus Observation Hazard Ratio versus Observation |
40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 1 653 (97,6 %) 1 662 (98,2 %) 0,24 0,75 |
350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1 347 (79,4 %) 1 424 (83,7 %) 0,0005 0,76 |
||
*Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras Herceptin)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par Herceptin versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 – 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85,8 % versus 78,2 %) en faveur du bras Herceptin.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par Herceptin de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 – 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par Herceptin.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par Herceptin à 2 ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 – 1,13]), valeur de p = 0,90 et HR de l'OS = 0,98 [0,83 – 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines.
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 6. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.
Tableau 6 : Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG au moment de l'analyse finale de DFS*
| Paramètre | AC→P (N=1 679) |
AC→PH (N=1 672) |
Hazard Ratio vs AC→P (IC 95 %) Valeur de p |
| Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement (%) Récidive à distance N patients avec événement Décès (Survie globale) N patients avec événement |
261 (15,5) 193 (11,5) 92 (5,5) |
133 (8,0) 96 (5,7) 62 (3,7) |
0,48 (0,39 - 0,59) p < 0,0001 0,47 (0,37 - 0,60) p < 0,0001 0,67 (0,48 - 0,92) p = 0,014** |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
*A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras AC→PH
**La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de AC→PH versus AC→P
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (Herceptin).
Lors d'une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5-3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec Herceptin dans le bras contrôle, l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à AC→P (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 – 0,74] ; valeur de p < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % – 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP
B-31 et NCCTG N9831
| Paramètre | AC→P (N = 2 032) |
AC→PH (N = 2 031) |
Valeur de p versus AC→P |
Hazard Ratio versus AC→P (IC à 95 %) |
| Décès (Survie globale) N patients avec événement (%) |
418 (20,6 %) | 289 (14,2 %) | < 0,0001 | 0,64 (0,55 - 0,74) |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 – 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC→P ayant fait l'objet d'un cross-over pour recevoir Herceptin. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 – 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras AC→P.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant)
suivi par :
- carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total
Herceptin a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 8 et 9. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et DCarbH.
Tableau 8 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
| Paramètre | AC→D (N=1 073) |
AC→DH (N=1 074) |
Hazard Ratio vs AC→D (IC 95 %) Valeur de p |
| Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement |
195 | 134 | 0,61 (0,49 - 0,77) p < 0,0001 |
| Récidive à distance N patients avec événement |
144 | 95 | 0,59 (0,46 - 0,77) p < 0,0001 |
| Décès (Survie globale) N patients avec événement |
80 | 49 | 0,58 (0,40 - 0,83) p = 0,0024 |
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 9 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
| Paramètre | AC→D (N=1 073) |
DCarbH (N=1 074) |
Hazard Ratio vs AC→D (IC 95 %) Valeur de p |
| Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement |
195 | 145 | 0,67 (0,54 - 0,83) p = 0,0003 |
| Récidive à distance N patients avec événement |
144 | 103 | 0,65 (0,50 - 0,84) p = 0,0008 |
| Décès (Survie globale) N patients avec événement |
80 | 56 | 0,66 (0,47 - 0,93) p = 0,0182 |
AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (Herceptin) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) comparé au bras AC→D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC→DH (AC→TH) et 217/1073 patients dans le bras AC→D (AC→T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky ≤ 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) n'a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés dans le tableau 10 :
Tableau 10 : Résultats de l'analyse exploratoire post-hoc de l'analyse groupée des études NSABP B-31/NCCTG N9831* et BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques
| AC→PH (vs AC→P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831)* |
AC→DH (vs AC→D) (BCIRG 006) |
DCarbH (vs AC→D) (BCIRG 006) |
|
| Analyse primaire d'efficacité Hazard ratios de la survie sans maladie (DFS) (IC 95 %) Valeur de p |
0,48 (0,39 - 0,59) p < 0,0001 |
0,61 (0,49 - 0,77) p < 0,0001 |
0,67 (0,54 - 0,83) p = 0,0003 |
| Analyse d'efficacité avec un suivi à long terme** Hazard ratios de la DFS (IC 95 %) Valeur de p |
0,61 (0,54 - 0,69) p < 0,0001 |
0,72 (0,61 - 0,85) p < 0,0001 |
0,77 (0,65 - 0,90) p = 0,0011 |
| Analyse exploratoire post-hoc avec la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques Suivi à long terme** Hazard ratios (IC 95 %) |
0,67 (0,60 - 0,75) |
0,77 (0,66 - 0,90) |
0,77 (0,66 - 0,90) |
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
*Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC→P et de 2 ans dans le bras AC→PH
**La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC →PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras AC→P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC →D (intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7) dans le bras AC→DH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
Formulation intraveineuse
A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de Herceptin administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation de traitement néoadjuvant-adjuvant, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité clinique d'une administration simultanée de Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec Herceptin, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec Herceptin, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :
- Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles,
suivi par
- Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi par
- CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
- des cycles supplémentaires de Herceptin en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 11. La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin a été de 3,8 ans.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
| Paramètre | Chimiothérapi e + Herceptin (n = 115) |
Chimiothérapie seule (n = 116) |
Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur de p |
| Survie sans événement N patients avec événement |
46 | 59 | 0,65 (0,44 - 0,96) p = 0,0275 |
| Total des réponses pathologiques complètes* (IC 95 %) |
40 % (31,0 - 49,6) |
20,7 % (13,7 - 29,2) |
p = 0,0014 |
| Survie globale N patients avec événement |
22 | 33 | 0,59 (0,35 - 1,02) p = 0,0555 |
* définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin a été estimé en termes de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Formulation sous-cutanée
L'étude BO22227 a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement avec la formulation sous-cutanée de Herceptin versus la formulation intraveineuse de Herceptin, sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab de la pré-dose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive, respectivement). Un total de 595 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles de la formulation intraveineuse de Herceptin ou de la formulation sous-cutanée de Herceptin, en association à une chimiothérapie (4 cycles de docétaxel à 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse, suivis de 4 cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2 ; épirubicine à 75 mg/m2 ; cyclophosphamide à 500 mg/m2, chacun en bolus ou perfusion intraveineux]), suivis d'une chirurgie et d'un traitement poursuivi avec la formulation intraveineuse de Herceptin ou la formulation sous-cutanée de Herceptin, comme initialement randomisé, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.
L'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR, définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein, a montré des taux de 40,7 % (IC 95 % [34,7 - 46,9]) dans le bras Herceptin intraveineux et de 45,4 % (IC à 95 % [39,2 - 51,7]) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % pour la différence des taux de pCR était de - 4,0, démontrant la non-infériorité de Herceptin sous-cutané pour le co-critère principal.
Tableau 12 : Résumé de la Réponse pathologique Complète (pCR)
| Herceptin IV (N = 263) | Herceptin SC (N = 260) |
|
| pCR (absence de cellules cancéreuses invasives dans le sein) |
107 (40,7 %) | 118 (45,4 %) |
| Non-répondeurs | 156 (59,3 %) | 142 (54,6 %) |
| IC 95 % exact pour le taux* de pCR | (34,7 ; 46,9) | (39,2 ; 51,7) |
| Différence de pCR (bras SC moins bras IV) | 4,70 | |
| Limite inférieure unilatérale de l'IC 97,5 % pour la différence de pCR** |
- 4,0 | |
*Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper **Une correction de continuité de Anderson et Hauck (1986) a été utilisée dans ce calcul
Des analyses avec un suivi à plus long terme d'une durée médiane supérieure à 40 mois ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité de Herceptin sous-cutané comparé à Herceptin intraveineux avec des résultats comparables pour à la fois la survie sans événement (event-free survival EFS) et la survie globale (overall survival OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 76 % dans le bras Herceptin sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90 % dans le bras Herceptin intraveineux et de 92 % dans le bras Herceptin sous-cutané).
Pour la non-infériorité du co-critère principal pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, se référer à la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. Concernant le profil de sécurité comparé, se référer à la rubrique 4.8.
L'analyse finale après un suivi médian dépassant 70 mois a montré une survie sans événement (EFS) et une survie globale (OS) similaires entre les patients ayant reçu Herceptin intraveineux et ceux ayant reçu Herceptin sous-cutané. Le taux d'EFS à 6 ans était de 65 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,98 ; IC à 95 % [0,74 – 1,29]) et le taux d'OS à 6 ans de 84 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,94 ; IC à 95 % [0,61 – 1,45]).
L'étude MO28048 a étudié la sécurité de la formulation sous-cutanée de Herceptin en traitement adjuvant de patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif ayant été inclus, soit dans la cohorte Herceptin sous-cutané en flacon (N = 1868 patients, dont 20 patients recevant un traitement néoadjuvant), soit dans la cohorte Herceptin sous-cutané en dispositif d'administration (N = 710 patients, dont 21 patients recevant un traitement néoadjuvant). Cette étude n'a pas conduit à de nouveaux signaux de sécurité. Les résultats étaient cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations Herceptin intraveineux et Herceptin sous-cutané. De plus, le traitement de patients de masse corporelle plus faible avec une dose fixe de Herceptin sous-cutané en adjuvant d'un cancer du sein précoce n'a pas été associé à une augmentation du risque de sécurité, d'événements indésirables et d'événements indésirables graves, comparé à des patients de masse corporelle plus élevée. Les résultats finaux de l'étude BO22227 après un suivi médian dépassant 70 mois étaient également cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations Herceptin intraveineux et Herceptin sous-cutané et aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
Population pédiatrique
| L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les | |
| résultats d'études réalisées avec Herceptin dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique | |
| dans les cancers du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique) | . |
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anorexie
anticorps neutralisants
anémie
arthralgie
asthénie
augmentation de la pression artérielle
augmentation du larmoiement
bouffée de chaleur
conjonctivite
constipation
contraction musculaire
céphalée
diarrhée
diminution de la fraction d'éjection
diminution de la numération leucocytaire
diminution de la pression artérielle
douleur
douleur abdominale
douleur thoracique
dysfonction cardiaque
dysgueusie
dyspepsie
dyspnée
fatigue
flutter cardiaque
frisson
fréquence cardiaque irrégulière
hématotoxicité
infection
inflammation muqueuse
insomnie
leucopénie
myalgie
nausée
neutropénie
neutropénie fébrile
paresthésie
perte de poids
rash
rhinopharyngite
rhinorrhée
réaction au site d'administration
réaction liée à la perfusion
stomatite
syndrome grippal
thrombocytopénie
toux
tremblement
trouble pulmonaire
trouble unguéal
vomissement
épistaxis
érythrodysesthésie palmo-plantaire
érythème
état fébrile
étourdissement
œdème facial
œdème labial
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
HERCEPTIN 600 mg, solution injectable en flacon
Source : BDPM
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