Hemgenix 1 x 10 000 000 000 000 copies du génome/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique :facteurs de coagulation du sang, Code ATC : B02BD16
Mécanisme d'action
Etranacogene dezaparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie de la séquence d'ADN codant pour le facteur IX humain dans les hépatocytes pour traiter la cause première de l'hémophilie B. Etranacogene dezaparvovec est composé d'une séquence d'ADN à codons optimisés codant pour le variant gain de fonction Padua du facteur IX humain (hFIXco-Padua), sous le contrôle du promoteur spécifique du foie LP1, encapsulée dans un vecteur viral adéno-associé de sérotype 5 (AAV5) recombinant non réplicatif (voir rubrique 2.1).
Après une perfusion intraveineuse unique, etranacogene dezaparvovec cible préférentiellement les cellules hépatiques, où l'ADN du vecteur demeure presque exclusivement sous forme épisomale (voir rubrique 5.3 ci-dessous). Après la transduction, etranacogene dezaparvovec induit une expression à long terme et spécifique au foie de la protéine FIX-Padua. Par conséquent, etranacogene dezaparvovec améliore de façon partielle ou complète le déficit quant à l'activité procoagulante du facteur IX circulant chez les patients atteints d'hémophilie B.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité d'etranacogene dezaparvovec ont été évaluées dans 2 études prospectives, en ouvert, à un seul bras consistant en l'administration unique du produit, une étude de phase IIb conduite aux États-Unis et une étude multinationale de phase III conduite aux États-Unis, au Royaume-Uni et dans l'Union européenne. Les deux études incluaient des patients adultes de sexe masculin (poids min-max : 58-169 kg) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère (activité du facteur IX ≤ 2 % ; N = 3 pour l'étude de phase IIb et N = 54 pour l'étude de phase III), qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 2 × 10¹³ cg/kg de poids corporel d'etranacogene dezaparvovec et ont bénéficié d'une période de suivi de 5 ans.
Dans l'étude pivot de phase III, N = 54 patients de sexe masculin, âgés de 19 à 75 ans à l'inclusion
(n = 47 ≥ 18 et < 65 ans ; n = 7 ≥ 65 ans) atteints d'hémophilie B modérément sévère à sévère ont suivi une phase observationnelle initiale de ≥ 6 mois où ils ont bénéficié d'une prophylaxie de routine par facteur IX avant de recevoir une dose intraveineuse unique d'etranacogene dezaparvovec. Des visites de suivi après traitement se sont tenues régulièrement et 53/54 patients sont parvenus au terme d'au moins 18 mois de suivi. Un patient, âgé de 75 ans lors de la sélection, est décédé d'un choc cardiogénique au15^ème mois après traitement, événement confirmé comme n'étant pas lié au traitement. Les autres patients (53/54) poursuivent le suivi pour un total de 5 ans après le traitement. L'un de ces patients a reçu une dose partielle (10 %) d'etranacogene dezaparvovec en raison d'une réaction à la perfusion pendant l'administration du produit. Tous les patients étaient sous traitement prophylactique substitutif par facteur IX avant l'administration d'etranacogene dezaparvovec. Des anticorps neutralisants anti-AAV5 étaient déjà présents chez 21/54 (38,9 %) patients à l'inclusion.
L'objectif d'efficacité principal pour l'étude de phase III était d'évaluer la réduction du taux de saignements annualisés (TSA) entre les mois 7 et 18 après traitement, c'est-à-dire après l'établissement d'une expression stable de facteur IX au 6^ème mois après traitement, en comparaison à la période observationnelle initiale. À cette fin, tous les épisodes de saignement, indépendamment de l'évaluation de l'investigateur, ont été pris en compte. Les résultats d'efficacité ont montré la supériorité d'etranacogenedezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine continue par facteur IX (voir Tableau 5).
Tableau 5. Événements hémorragiques et taux de saignements annualisés

Nombre	Période initiale de ≥ 6 mois Population FAS (N = 54)	7-18 mois après traitement Population FAS (N = 54)	Période initiale de ≥ 6 mois (N = 53)***	7-18 mois après traitement (N = 53)***
Nombre de patients ayant présenté des saignements	40 (74,1 %)	20 (37,0 %)	40 (75,5 %)	19 (35,8 %)
Nombre de patients n'ayant présenté aucun saignement	14 (25,9 %)	34 (63,0 %)	13 (24,5 %)	34 (64,2 %)
Nombre de saignements, quels qu'ils soient	136	54	136	49
Nombre de personnes-années pour les événements hémorragiques	33,12	49,78
TSA** ajusté* (IC 95 %) pour les saignements, quels qu'ils soient	4,19 (3,22 ; 5,45)	1,51 (0,81 ; 2,82)	3,89 (2,93 ; 5,16)	1,07 (0,63 ; 1,82)
Réduction du TSA (de la période initiale à la période après traitement) IC de Wald à 95 % bilatéral Valeur de p en situation unilatérale****	-	64 % (36 % ; 80 %) 0,0002		72 % (57 % ; 83 %) p < 0,0001
Nombre de patients ayant présenté des saignements sévères	10 (18,5 %)	7 (13 %)	-	-
Nombre de patients ayant présenté des saignements très sévères	3 (5,6 %)	2 (3,7 %)	-	-
TSA ajusté pour les saignements spontanés Valeur de p en situation unilatérale	1,52	0,44 p = 0,0034	-	-
TSA ajusté pour les saignements intra-articulaires Valeur de p en situation unilatérale	2,35	0,51 p < 0,0001	-	-
TSAH ajusté pour les saignements traumatiques Valeur de p en situation unilatérale	2,09	0,62 p < 0,0001	-	-

Abréviations : TSA = taux de saignements annualisés ; FAS = Full Analysis Set, population d'analyse complète comprenant les 54 patients traités ; IC = intervalle de confiance
*TSA ajusté : Le TSA ajusté et la comparaison des TSA entre la période initiale et la période après traitement ont été estimés à partir d'une modélisation statistique (à savoir un modèle de régression binomiale négative par la méthode des équations d'estimation généralisées pour mesures répétées tenant compte de la conception appariée de l'étude avec un paramètre de décalage pour tenir compte des périodes de recueil différentielles. La période de traitement a été incluse comme covariable catégorielle.)*^*Le TSA a été mesuré du mois 7 au mois 18 après la perfusion d'etranacogene dezaparvovec, pour garantir que cette période représente l'expression du facteur IX à l'état d'équilibre après l'administration du transgène.
*^**Les données de cette population incluent tous les patients traités à l'exception de celui qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, c'est-à-dire qu'il n'a pas montré d'expression ni d'activité du facteur IX après traitement.
*^***Une valeur de p en situation unilatérale ≤ 0,025 pour un ratio période après le traitement/période initiale < 1 était considérée comme statistiquement significative.
Après une dose unique d'etranacogene dezaparvovec, des augmentations cliniquement pertinentes de l'activité du facteur IX ont été observées, d'après les mesures réalisées avec le dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA) (voir Tableau 6). L'activité du facteur IX a également été mesurée avec un dosage chromogénique et les résultats étaient inférieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps (basé sur le TCA), le ratio de l'activité moyenne mesurée par la méthode chromogénique/chronométrique en un temps allant de 0,408 à 0,547 du mois 6 au mois 24 après traitement.
Tableau 6. Activité du facteur IX non contaminée² à 6, 12, 18 et 24 mois (population FAS ; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

	Inclusion1 (N = 54)2	6 mois après traitement (N = 51)2	12 mois après traitement (N = 50)2#	18 mois après traitement (N = 50)2	24 mois après traitement5 (N = 50)2
Moyenne % (écart type)	1,19 (0,39)	38,95 (18,72)	41,48 (21,71)	36,90 (21,40)	36,66 (18,96)
Médiane % (min ; max)	1,0 (1,0 ; 2,0)	37,30 (8,2 ; 97,1)	39,90 (5,9 ; 113,0)	33,55 (4,5 ;122,9)	33,85 (4,7 ; 99,2)
Variation par rapport à l'inclusion Moyenne (erreur type) des MC3 IC 95 %	s.o.	36,18 (2,432) 31,41 ; 40,95 p < 0,0001	38,81 (2,442) 34,01 ; 43,60 p < 0,0001	34,31 (2,444) 29,52 ; 39,11 p < 0,0001	34,13 (2,325) 29,57 ; 38,69 p < 0,0001
Valeur de p en situation unilatérale4

Abréviations : TCA = temps de céphaline activé ; IC = intervalle de confiance ; FAS = Full Analysis Set, population d'analyse complète comprenant les 54 patients traités ; MC = moindres carrés ; max = maximum ;
min = minimum ; s.o. = sans objet.
¹Inclusion : l'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté sévère (taux plasmatique de facteur IX < 1 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 1 %. Si le patient avait un déficit en facteur IX documenté modérément sévère (taux plasmatique de facteur IX ≥ 1 % et ≤ 2 %), son niveau d'activité du facteur IX à l'inclusion était imputé comme 2 %.
²Non contaminée : les échantillons de sang prélevés dans les 5 demi-vies suivant l'utilisation de facteur IX exogène étaient exclus. La date et l'heure de l'utilisation de facteur IX exogène et du prélèvement sanguin ont été prises en compte dans la détermination de la contamination. Chez les patients ne disposant pas de valeurs après le traitement non contaminées déterminées par le laboratoire central, la variation par rapport à l'inclusion a été établie à zéro pour cette analyse, et les valeurs post-inclusion ont été considérées comme égales à la valeur d'inclusion. L'activité du facteur IX à l'inclusion a été imputée sur la base de la sévérité historique de l'hémophilie B du patient, documentée dans le cahier d'observation. La population FAS incluait 1 patient ayant reçu seulement 10 % de la dose prévue, 1 patient décédé au 15^ème mois après traitement en raison d'une maladie concomitante non liée au traitement, 1 patient qui présentait un titre d'anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 qui n'a pas répondu au traitement, et 1 patient qui présentait une contamination par facteur IX exogène. Par conséquent, les données de cette population incluaient 54 à 50 patients avec un prélèvement non contaminé.
³Moyenne (erreur type) des moindres carrés : moyenne issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
⁴Une valeur de p en situation unilatérale ≤ 0,025 pour une valeur après traitement supérieure à la valeur d'inclusion était considérée comme statistiquement significative.
⁵Pour le mois 24, les données étaient basées sur une analyse ad hoc et la valeur de p n'a pas été ajustée pour prendre en compte la multiplicité.
L'apparition d'une expression de la protéine facteur IX après traitement a été détectable dès la première mesure non contaminée à la semaine 3. En général, bien que plus variable, le profil cinétique de la protéine facteur IX pendant la période après traitement a suivi une tendance similaire à l'activité du facteur IX.
L'analyse de durabilité de l'activité du facteur IX a montré des taux de facteur IX stables de 6 mois jusqu'à 24 mois. L'analyse de durabilité a montré une tendance similaire de l'activité du facteur IX après traitement avec etranacogene dezaparvovec et son prédécesseur, la thérapie génique rAAV5-hFIX codant pour le facteur IX humain de type sauvage, qui a montré dans une étude clinique précédente une activité du facteur IX après traitement stable de 6 mois jusqu'à 5 ans (voir rubrique 5.3).

Même si, globalement, une activité moyenne du facteur IX numériquement plus faible a été observée
chez les patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants, aucune corrélation
cliniquement significative n'a été identifiée entre le titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants des patients
et leur activité du facteur IX à 18 mois après traitement (voir Tableau 7).	Chez 1 patient qui présentait un
titre d'anticorps anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 lors de la sélection, aucune réponse au traitement par
etranacogene dezaparvovec n'a été observée, sans aucune expression ni activité du facteur IX.

Tableau 7. Niveaux d'activité du facteur IX endogène après traitement chez les patients avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants (population FAS ; dosage chronométrique en un temps [basé sur le TCA])

				Variation par rapport à l'inclusion
	Nombre de patients	Activité moyenne du facteur IX (%) (écart type)	Activité médiane du facteur IX (%) (min ; max)	Moyenne (erreur type) des MC†	IC 95 %	Valeur de p en situation unilatérale
Avec anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants

				Variation par rapport à l'inclusion
	Nombre de patients	Activité moyenne du facteur IX (%) (écart type)	Activité médiane du facteur IX (%) (min ; max)	Moyenne (erreur type) des MC†	IC 95 %			Valeur de p en situation unilatérale
Valeur initiale	21	1,24 (0,44)	1,00 (1,0 ; 2,0)	s.o.	s.o.			s.o.
Mois 6	18	35,91 (19,02)	36,60 (8,2 ; 90,4)	30,79 (3,827)		23,26 ;		< 0,0001
						38,32
Mois 12	18	35,54 (17,84)	39,95 (8,5 ; 73,6)	31,59 (3,847)		24,02 ;		< 0,0001
						39,16
Mois 18	17	31,14 (13,75)	32,00 (10,3 ; 57,9)	26,83 (3,854)	19,24 ; 34,41			< 0,0001
Mois 24	17	32,98 (18,51)	33,50 (9,1 ; 88,3)	28,35 (3,928)	20,62 ; 36,08			< 0,0001
Sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants
Inclusion	33	1,15 (0,36)	1,00 (1,0 ; 2,0)	s.o.	s.o.			s.o.
Mois 6	33	40,61 (18,64)	37,30 (8,4 ; 97,1)	39,46 (3,172)		33,23 ;		< 0,0001
						45,69
Mois 12	32	44,82 (23,21)	38,65 (5,9 ; 113,0)	43,07 (3,176)		36,83 ;		< 0,0001
						49,31
Mois 18	33	39,87 (24,08)	35,00 (4,5 ;122,9)	38,72 (3,172)	32,49 ; 44,95			< 0,0001
Mois 24	33	38,55 (19,19)	35,40 (4,7 ; 99,2)	37,40 (2,933)	31,64 ; 43,16			< 0,0001

Abréviations : FAS = Full Analysis Set, population d'analyse complète comprenant les 54 patients traités ; TCA = temps de céphaline activé ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ;
max = maximum ; min = minimum ; s.o. = sans objet.
†Moyenne (erreur type) des moindres carrés : issue d'un modèle mixte linéaire pour mesures répétées avec la visite comme covariable catégorielle.
L'étude a également démontré la supériorité d'etranacogene dezaparvovec à 18 mois après traitement par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX exogène pendant la période initiale (voir Tableau 8). Le TSA pour les épisodes de saignements traités par facteur IX pendant la période allant du mois 7 au
mois 18 après le traitement a été réduit de 77 % (voir Tableau 5).
Tableau 8. Taux de saignements annualisés pour les épisodes de saignements traités par facteur IX

	Période initiale de ≥ 6 mois Population FAS (N = 54)	7-18 mois après traitement Population FAS (N = 54)
Nombre de patients ayant présenté des saignements traités par facteur IX	37/54 (68,5 %)	15/54 (27,8 %)
Nombre de saignements traités par facteur IX	118	30
TSA ajusté (IC 95 %) pour les saignements traités par facteur IX	3,65 (2,82 ; 4,74)	0,84 (0,41 ; 1,73)
Ratio des TSA pour les saignements traités par facteur IX (période après traitement/période initiale) IC de Wald à 95 % bilatéral Valeur de p en situation unilatérale	-	0,23 (0,12 ; 0,46) p < 0,0001
TSA ajusté (IC 95 %) pour les saignements	1,34	0,45
spontanés traités par facteur IX	(0,87 ; 2,06)	(0,15 ; 1,39)
Ratio des TSA pour les saignements spontanés traités par facteur IX (après traitement/période initiale) IC de Wald à 95 % bilatéral Valeur de p en situation unilatérale	-	0,34 (0,11 ; 1,00) p = 0,0254
TSA ajusté (IC 95 %) pour les saignements intra- articulaires traités par facteur IX	2,13 (1,58 ; 2,88)	0,44 (0,19 ; 1,00)
Ratio des TSA pour les saignements intra- articulaires traités par facteur IX (période après traitement/période initiale) IC de Wald à 95 % bilatéral Valeur de p en situation unilatérale	-	0,20 (0,09 ; 0,45) p < 0,0001

Abréviations : TSA = taux de saignements annualisés ; FAS = Full Analysis Set, population d'analyse complète comprenant les 54 patients traités ; IC = intervalle de confiance
La consommation moyenne de traitement substitutif par facteur IX a significativement diminué, de
248 825,0 UI/an/patient (98,42 % ; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) entre les mois 7 et 18 et de 248 392,6 UI/an/patient (96,52 % ; valeur de p en situation unilatérale < 0,0001) entre les mois 7 et 24 après traitement par etranacogene dezaparvovec par rapport à la prophylaxie de routine par facteur IX standard pendant la période initiale. À partir du jour 21 jusqu'aux mois 7 à 24, 52 des 54 (96,3 %) patients traités n'ont pas reçu de prophylaxie de routine continue par facteur IX.
Globalement, des résultats similaires ont été observés à 24 mois après traitement dans l'étude de
phase III. Il convient de noter qu'aucun des patients n'a présenté d'anticorps neutralisants dirigés contre le facteur IX dérivé d'etranacogene dezaparvovec pendant 2 ans après traitement. De même, aucun des 3 patients inclus dans l'étude de phase IIb n'a présenté d'anticorps neutralisants sur la période de 3 ans après traitement. Les 3 patients ont démontré des augmentations cliniquement pertinentes de l'activité du facteur IX et ont arrêté leur prophylaxie substitutive de routine par facteur IX sur la période de 3 ans après le traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Hemgenix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hémophilie B (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.