Grafalon 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF, code ATC : L04AA04.

GRAFALON est une immunoglobuline polyclonale anti-lymphocyte T humain, obtenue à partir du sérum de lapins préalablement immunisés avec des cellules Jurkat, une lignée de cellules lymphoblastoïdes. L'expression des marqueurs des lymphocytes T sur les cellules Jurkat correspond aux effets de GRAFALON sur les lymphocytes. Il a été constaté que GRAFALON contient des anticorps dirigés contre d'autres antigènes de surface des cellules Jurkat.

L'analyse de sous-groupes de lymphocytes chez les patients ayant reçu GRAFALON a montré une diminution des sous-groupes de lymphocytes portant des protéines de surface, qui sont exprimées par la lignée cellulaire Jurkat.

GRAFALON est cytotoxique contre les lymphocytes humains. Les données montrent que les lymphocytes activés sont plus sensibles.

GRAFALON n'a pas activé les cellules T (via CD3) ou les lymphocytes, mais a inhibé l'activation des cellules T par un anticorps anti-CD3.

GRAFALON a réduit la migration des cellules de mélanome humain en se liant aux molécules d'adhésion.

Les propriétés anti-adhésives (activité anti-LFA 1 et anti-ICAM 1) pourraient expliquer pourquoi l'addition de GRAFALON a diminué la résistance vasculaire des vaisseaux rénaux, et a réduit la rétention des lymphocytes dans le rein, lorsque les reins de porc ont été perfusés avec des lymphocytes humains incubés avec ou sans GRAFALON.

GRAFALON a prolongé la survie après une greffe cutanée chez le singe rhésus. L'immunosuppression a été évidente dans ce modèle et une leucopénie et lymphopénie ont été observées. Chez le singe cynomolgus, GRAFALON a eu un effet bénéfique sur l'ischémie / la lésion de re-perfusion en inhibant l'adhésion des lymphocytes et des neutrophiles.

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale et suivant un traitement standard, les numérations leucocytaires et plaquettaires ont diminué, puis se sont normalisées dans les 10 jours suivant la transplantation. Les numérations des lymphocytes et des sous-populations lymphocytaires ont également diminué de façon significative. Une diminution des taux de CD2, CD3, CD4 et CD8 a également été observée. Un retour aux valeurs normales a été observé pour CD8, mais non pour CD2, CD3 et CD4 dans les 20 premiers jours après l'opération.

L'effet du traitement standard par GRAFALON sur les sous-populations de lymphocytes et une inversion persistante du ratio CD4/CD8 pendant une durée allant jusqu'à 66 mois a été rapportée chez les patients après transplantation rénale.

Après une seule dose élevée de 9 mg/kg de GRAFALON, le TNF-α et IL-10 ont augmenté, tandis que IL12p40 a légèrement diminué et IL-12p70 n'était pas stimulée.

Étude portant sur la greffe de cellules souches

Les résultats d'une étude de suivi sur deux ans des greffes de cellules souches avec donneur compatible non apparenté ont montré que l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte aiguë (GVHDa), de la GVHD chronique (GVHDc) et de la mortalité due à la GVHD diminuait chez les patients ayant reçu GRAFALON en complément de la prophylaxie standard de la GVHD.

Méthodes :

Il s'agissait d'une étude prospective, ouverte, multicentrique menée dans 10 pays comptant 31 centres dans toute l'Europe. 202 patients adultes présentant une hémopathie maligne ont été randomisés de manière centrale dans différents groupes de traitement afin de recevoir de la cyclosporine et du méthotrexate avec ou sans GRAFALON en complément. Ils ont reçu 20 mg/kg de GRAFALON à J-3, J-2 et J -1 avant la greffe de cellules souches. Au total, 201 patients ayant subi une greffe de sang périphérique (n = 164 ; 82 %) ou de moelle osseuse (n = 37 ; 18 %) d'un donneur non apparenté après conditionnement myéloablatif ont été inclus dans les données analysées en fonction du traitement défini lors de la randomisation (GRAFALON n = 103, groupe témoin = 98). Le principal critère d'évaluation était l'échec thérapeutique précoce : une GVHDa sévère de grade III ou IV ou le décès dans les 100 jours suivant la greffe.

Résultats :

L'ajout de GRAFALON à la prophylaxie standard de la GVHD a fait baisser l'incidence de toutes les formes de GVHD : GVHDa (grades de sévérité I-IV, II-IV et III-IV) et GVHDc (formes limitée et extensive). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement en termes de rechute, de mortalité hors rechute et de survie globale.

Critère d'évaluation principal : l'incidence de l'échec thérapeutique précoce était de 21,4 %, contre 34,7 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé de 0,56 ; IC [0,28-1,11] ; p = 0,0983).

L'incidence cumulée de la GVHDa de grade III ou IV était de 11,7 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 25,5 % dans le groupe témoin (risque relatif corrigé [RR] 0,48 ; IC [0,24-0,96] ; p = 0,0392). L'incidence cumulée de la GVHDa de grade II à IV était de 33,0 % dans le groupe traité par GRAFALON contre 52,0 % dans le groupe témoin (RR corrigé 0,55 ; IC [0,35-0,85] ; p = 0,0077).

L'incidence cumulée à deux ans de GVHD chronique extensive était de 12,2 % contre 45,0 % (RR corrigé 0,196 ; IC [0,10-0,39] ; p < 0,0001).

Figure 1 : Risque relatif du traitement par GRAFALON par rapport au groupe témoin pour les critères d'efficacité primaires et secondaires corrigé en fonction de la source des cellules souches et du statut de la maladie (estimation ponctuelle et IC à 95 %)

Population pédiatrique

De multiples rapports ont été publiés concernant l'utilisation de GRAFALON chez les enfants. Ces rapports reflètent la vaste expérience clinique acquise avec ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que les profils de sécurité et d'efficacité du médicament chez les patients pédiatriques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.

Cependant, il n'existe pas de consensus clair quant à la posologie à utiliser chez les patients pédiatriques. Comme chez l'adulte, la posologie à utiliser chez l'enfant dépend de l'indication, du protocole d'administration et des autres agents immunosuppresseurs associés. Cela devra être pris en compte par les médecins au moment de décider de la posologie appropriée chez les patients pédiatriques.