Glycopyrronium (bromure) 46 µg/dose + indacatérol (acétate) 114 µg/dose + mométasone furoate 136 µg/dose poudre pour inhalation en gélule

Absorption
Après inhalation d'Enerzair Breezhaler, le temps médian jusqu'aux concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone est d'environ respectivement 15 minutes, 5 minutes et 1 heure.
Sur la base des données d'études in vitro, la dose de chacun des composants en monothérapie délivrée au poumon devrait être similaire avec l'association indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone et avec les produits en monothérapie. L'exposition plasmatique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone à l'état d'équilibre après l'inhalation de l'association est similaire à l'exposition systémique après l'inhalation de maléate d'indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.
Après inhalation de l'association, la biodisponibilité absolue est estimée à environ 45 % pour l'indacatérol, 40 % pour le glycopyrronium et moins de 10 % pour le furoate de mométasone.
Indacatérol
Les concentrations d'indacatérol augmentent en cas d'administrations quotidiennes répétées. L'état d'équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, évalué par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 60 mcg à 480 mcg (dose délivrée), du
1^er au 14^ème jour était de 2,9 à 3,8. L'exposition systémique est le résultat combiné d'une absorption pulmonaire et d'une absorption gastro-intestinale. Environ 75 % de l'exposition systémique sont dus à l'absorption pulmonaire et environ 25 % à l'absorption gastro-intestinale.
Glycopyrronium
Environ 90 % de l'exposition systémique après l'inhalation sont dus à l'absorption pulmonaire et 10 % à l'absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale est estimée à environ 5 %.
Furoate de mométasone
Les concentrations de furoate de mométasone augmentent en cas d'administrations quotidiennes répétées à l'aide de l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre est atteint en 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, évalué par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 68 mcg à 136 mcg sous forme de l'association indacatérol/glycopyrronium/furoate de mométasone, du 1^er au 14^ème jour était de 1,28 à 1,40.
Après administration orale de furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone est estimée comme étant très faible (< 2 %).
Distribution
Indacatérol
Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (V_z) de l'indacatérol est compris entre 2 361 et 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro a été respectivement comprise entre 94,1 % et 95,3 % et entre 95,1 % et 96,2 %.
Glycopyrronium
Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (V_z) est de
376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale (V_z/F) est de 7,310 litres, témoignant d'une élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38 % à 41 % aux concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations sont au moins 6 fois plus élevées que les concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre atteintes dans le plasma après administration de la dose de 44 mcg une fois par jour.
Furoate de mométasone
Après administration intraveineuse en bolus, le V_d est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée, entre 98 % et 99 % aux concentrations de 5 à 500 ng/ml.
Biotransformation
Indacatérol
Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME chez l'homme (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée, représentant près d'un tiers de l'exposition totale du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés.
Les études in vitro ont indiqué que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT métabolisant l'indacatérol en O-glycuroconjugué phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l'hydroxylation de l'indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux Gp.
In vitro, l'isoforme UGT1A1 contribue de façon majeure à la clairance métabolique de l'indacatérol. Néanmoins, une étude clinique conduite dans des populations ayant des génotypes UGT1A1 différents a montré que l'exposition systémique de l'indacatérol n'a pas été significativement modifiée par le génotype UGT1A1.
Glycopyrronium
Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l'animal et l'homme. Il n'a pas été retrouvé de métabolite spécifique à l'homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d'un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées.
Les études in vitro ont montré que de nombreuses isoenzymes de CYP contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.
Après inhalation, l'exposition systémique du M9 a été en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition de la molécule mère. Étant donné que les études in vitro n'ont pas montré de métabolisme pulmonaire et que le M9 a une importance mineure dans la circulation (environ 4 % de la C_max et de l'ASC de la molécule mère) après administration intraveineuse, il est probable que le M9 soit formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale par hydrolyse pré-systémique et/ou métabolisme de premier passage. Après l'inhalation comme après l'administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 sont retrouvées dans les urines
(≤ 0,5 % de la dose). Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3 % de la dose, ont été détectés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées.
Les études d'inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n'a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les études d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium d'aucune des isoenzymes du cytochrome P450 étudiées ou de l'UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2.
Furoate de mométasone
La portion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et ensuite absorbée par le tractus gastro-intestinal se transforme, après avoir subi un métabolisme important, en plusieurs métabolites. Aucun métabolite majeur n'est détecté dans le plasma. Dans les microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.
Élimination
Indacatérol
Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litre/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 à 23,3 litres/heure, il apparait que l'élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 6 % environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol systémique.
Dans une étude ADME conduite chez l'homme avec l'indacatérol administré par voie orale, l'excrétion fécale était prédominante par rapport à l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés d'indacatérol (23 % de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec ≥ 90 % de la dose retrouvée dans les excréta.
La concentration sérique d'indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l'ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu'à l'état d'équilibre observé d'environ 12 à 14 jours.
Glycopyrronium
Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [³H], l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85 % de la dose. Une fraction représentant 5 % de la dose a en outre été détectée dans la bile. Ainsi, l'équilibre de masse a été presque complet.
L'élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70 % de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d'élimination non rénale représentent environ 30 à 40 %. La clairance biliaire contribue à la clairance extra-rénale, mais la majorité de l'élimination extra-rénale semble être due au métabolisme.
La clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l'ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu'à 20 % de la dose a été retrouvée sous forme de molécule mère dans les urines.
Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu'après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d'élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un passage du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l'inhalation.
Furoate de mométasone
Après administration intraveineuse en bolus, le furoate de mométasone a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée inhalée par voie orale est principalement excrétée dans les fèces (74 %) et dans une moindre mesure dans les urines (8 %).
Interactions
L'administration concomitante d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone, inhalés par voie orale, n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'une ou l'autre des substances actives, à l'état d'équilibre.
Populations particulières
Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients asthmatiques après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler n'a pas mis en évidence d'effet significatif de l'âge, du sexe, du poids, du tabagisme, du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à l'inclusion et du VEMS à l'inclusion sur l'exposition systémique de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone.
Patients présentant une insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été évalué dans des études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n'a pas été une covariable statistiquement significative pour l'exposition systémique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone après l'administration d'Enerzair Breezhaler chez des patients asthmatiques.
Étant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale de l'indacatérol et du furoate de mométasone, les effets de l'insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'ont pas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'insuffisance rénale a un effet sur l'exposition systémique du glycopyrronium administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASCτ) allant jusqu'à un facteur de 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée et jusqu'à un facteur de 2,2 chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population du glycopyrronium chez des patients asthmatiques après l'administration d'Enerzair Breezhaler, l'ASC_{0-24 h} a augmenté de 27 % ou diminué de 19 % chez les patients avec un DFG absolu de respectivement 58 ou 143 ml/min comparativement à un patient avec un DFG absolu de 93 ml/min. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population du glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive présentant une insuffisance rénale légère et modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m²), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone après administration d'Enerzair Breezhaler n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été conduites avec l'indacatérol et le furoate de mométasone en monothérapie (voir rubrique 4.2).
Indacatérol
Il n'a pas été observé de modifications significatives de la C_max ou de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations d'indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'a pas été observé de différence dans la liaison aux protéines entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les volontaires sains. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium
Il n'a pas été mené d'études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
Furoate de mométasone
Une étude a évalué l'administration d'une dose unique inhalée de 400 mcg de furoate de mométasone à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 4), modérée (N = 4) et sévère (N = 4). Les résultats ont montré que seulement 1 ou 2 patients de chaque groupe ont présenté des concentrations plasmatiques maximales décelables de furoate de mométasone (allant de 50 à 105 pcg/ml). Les concentrations plasmatiques maximales observées semblent augmenter avec la sévérité de l'insuffisance hépatique. Toutefois, les chiffres des taux décelables (la limite inférieure de quantification de la méthode de dosage était de 50 pcg/ml) étaient peu nombreux.
Autres populations particulières
Il n'existe pas de différences majeures en termes d'exposition systémique totale (ASC) de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone entre les patients japonais et caucasiens. Les données pharmacocinétiques disponibles dans les autres groupes ethniques sont insuffisantes. L'exposition systémique totale (ASC) du glycopyrronium peut être jusqu'à 1,8 fois plus élevée chez les patients asthmatiques avec un faible poids corporel (35 kg) et jusqu'à 2,5 fois plus élevée chez les patients asthmatiques avec un faible poids corporel (35 kg) et un faible DFG absolu (45 ml/min).

Il n'a pas été mené d'études chez l'animal avec l'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone. Les évaluations non cliniques de chaque monothérapie et des associations indacatérol/mométasone et indacatérol/glycopyrronium sont présentées ci-après.
Indacatérol
Chez le chien, les effets sur le système cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de l'indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des atteintes myocardiques. Une irritation légère de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs.
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène.
La carcinogénicité a été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d'hyperplasie focale du muscle lisse de l'ovaire chez la femelle ratte concordent avec les observations similaires rapportées pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques. Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez la souris.
Tous ces effets sont survenus avec des expositions largement supérieures à celles attendues chez l'homme.
Après administration sous-cutanée dans une étude chez le lapin, les effets indésirables de l'indacatérol sur la grossesse et le développement embryo-fœtal n'ont été observés qu'à des doses plus de 500 fois supérieures à celles obtenues après l'inhalation quotidienne de 150 mcg chez l'homme (sur la base de l'ASC_{0-24 h}).
Bien que l'indacatérol n'ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de femelles rat gravides à la génération F1 a été observée lors d'une étude du développement péri- et post-natal chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle observée chez l'homme lors du traitement par l'indacatérol. L'indacatérol n'a pas été embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.
Glycopyrronium
Les effets imputables aux propriétés antagonistes des récepteurs muscariniques du glycopyrronium ont été des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles associées à la diminution des sécrétions glandulaires chez le rat et le chien. Une irritation légère ou des modifications adaptatives de l'appareil respiratoire ont été observées chez le rat. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l'homme.
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène du glycopyrronium. Les études de cancérogenèse par voie orale chez des souris transgéniques et par voie inhalée chez des rats n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène.
Après administration par voie inhalée, le glycopyrronium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. Il n'y a pas eu de transfert placentaire significatif du glycopyrronium ni de ses métabolites chez la souris, la lapine et la chienne gestantes. Les données publiées pour le glycopyrronium chez l'animal n'indiquent aucune toxicité sur la reproduction. La fertilité et les développements prénatal et postnatal n'ont pas été affectés chez le rat.
Furoate de mométasone
Tous les effets observés sont caractéristiques de la classe des glucocorticoïdes et correspondent à une exacerbation des effets pharmacologiques des glucocorticoïdes.
Le furoate de mométasone n'a pas montré d'activité génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.
Dans les études de carcinogénicité chez la souris et le rat, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs avec le furoate de mométasone inhalé.
Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez les rongeurs et les lapins. Les effets observés ont été l'apparition de hernies ombilicales chez le rat, de fentes palatines chez la souris et d'agénésies de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et de flexions des pattes avant chez les lapins. Il a également été observé une baisse de la prise de poids chez les mères, des effets sur la croissance fœtale (poids fœtal plus faible et/ou retard d'ossification) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'une diminution de la survie de la progéniture chez la souris. Dans les études sur la fonction de reproduction, l'injection sous-cutanée de furoate de mométasone, à la dose de 15 mcg/kg, a entrainé un allongement de la gestation ainsi que des difficultés de mise bas avec une réduction de la survie et du poids de la progéniture.
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que la mométasone peut présenter un risque pour les eaux de surface (voir rubrique 6.6).
Association de l'indacatérol et du glycopyrronium
Les observations issues des études de sécurité non clinique de l'indacatérol/glycopyrronium ont été cohérentes avec les effets pharmacologiques connus des composants indacatérol ou glycopyrronium administrés en monothérapie.
L'effet de l'association indacatérol/glycopyrronium sur la fréquence cardiaque a augmenté en intensité et en durée comparativement à celui observé avec chacun des composants administrés en monothérapie.
Une diminution des intervalles électrocardiographiques et une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique ont également été observés. L'indacatérol administré seul à des chiens ou dans le cadre de l'association indacatérol/glycopyrronium a été associé à une incidence similaire des atteintes myocardiques.
Association de l'indacatérol et du furoate de mométasone
Les observations réalisées au cours des études de toxicité par voie inhalée de 13 semaines sont principalement attribuables au composant furoate de mométasone et elles correspondent aux effets pharmacologiques caractéristiques des glucocorticoïdes. Des augmentations de la fréquence cardiaque associées à l'indacatérol ont été observées chez le chien après l'administration d'indacatérol/furoate de mométasone ou d'indacatérol seul.