Glycérol phénylbutyrate 1,1 g/ml liquide oral
Informations générales
Substance
Forme galénique
Liquide oral
Voies d'administration
Voie gastro-entérale, Voie orale
Source : ANSM
Posologie
RAVICTI doit être prescrit par un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles du cycle de l'urée.
Posologie
RAVICTI doit être associé à un régime alimentaire pauvre en protéines et dans certains cas à des suppléments alimentaires (p. ex. acides aminés essentiels, arginine, citrulline, suppléments caloriques sans protéines) en tenant compte de l'apport quotidien en protéines alimentaires nécessaires à la croissance et au développement.
La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance du patient aux protéines et de l'apport journalier nécessaire en protéines alimentaires.
Le traitement par RAVICTI sera poursuivi à vie sauf en cas de greffe hépatique orthotopique.
<i>Adultes et enfants </i>
La dose recommandée est différente pour les patients qui n'ont jamais pris d'acide phénylbutyrique et pour les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium ou du phénylacétate de sodium/sodium benzoate en injection à RAVICTI.
La dose totale quotidienne recommandée de RAVICTI est calculée en fonction de la surface corporelle et est comprise entre 4,5 ml/m<sup>2</sup>/jour et 11,2 ml/m<sup>2</sup>/jour (5,3 g/m<sup>2</sup>/jour à 12,4 g/m<sup>2</sup>/jour) ; elle doit prendre en compte les facteurs suivants :
La dose totale quotidienne doit être divisée en plusieurs prises équivalentes administrées lors chaque repas ou collation (p. ex. trois à six fois par jour). Chaque dose doit être arrondie au 0,1 ml supérieur le plus proche pour les patients âgés de moins de 2 ans et au 0,5 ml pour les patients âgés de 2 ans et plus.
<i>Dose initiale recommandée chez les patients n'ayant jamais pris de phénylbutyrate </i>
• 8,5 ml/m<sup>2</sup>/jour (9,4 g/m<sup>2</sup>/jour) chez les patients dont la surface corporelle est < 1,3 m<sup>2 </sup>
• 7 ml/m<sup>2</sup>/jour (8 g/m<sup>2</sup>/jour) chez les patients dont la surface corporelle est ≥ 1,3 m<sup>2 </sup>
<i>Dose initiale chez les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI </i>
Les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI doivent recevoir la dose de RAVICTI contenant la même quantité d'acide butyrique. La conversion est la suivante :
• Dose totale quotidienne de RAVICTI (ml) = dose totale de phénylbutyrate de sodium en comprimé (g) x 0,86
• Dose totale quotidienne de RAVICTI (ml) = dose totale de phénylbutyrate de sodium en poudre (g) x 0,81
<i>Dose initiale chez les patients qui passent du phénylacétate de sodium/sodium benzoate injectable à </i>
<i>RAVICTI </i>
Lorsqu'ils sont stables et que leur taux d'ammoniaque est contrôlé, les patients qui passent du phénylacétate de sodium/sodium benzoate par voie injectable à RAVICTI doivent recevoir une dose de RAVICTI se situant dans la partie supérieure de la fourchette thérapeutique (11,2 ml/m<sup>2</sup>/jour). Cette dose sera éventuellement augmentée en fonction des mesures du taux de l'ammoniaque plasmatique.
Pour les patients stabilisés sans autre hyperammoniémie, les modalités d'administration recommandées de 8,5 ml/m<sup>2</sup>/jour - 11,2 ml/m<sup>2</sup>/jour sur une période allant jusqu'à 24 heures sont :
• Étape 1 : 100 % de la dose de phénylacétate de sodium/sodium benzoate et de 50 % de RAVICTI pendant 4 à 8 heures ;
• Étape 2 : 50 % de la dose de phénylacétate de sodium/sodium benzoate et de 100 % de RAVICTI pendant 4 à 8 heures ;
• Étape 3 : arrêt du phénylacétate de sodium/sodium benzoate et poursuite avec la dose complète de RAVICTI en fonction de l'horaire d'alimentation pendant 4 à 8 heures.
Pour les données concernant les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques dans ce groupe d'âge, voir rubriques 5.1 et 5.2.
<i>Adaptation et surveillance posologique chez les adultes et les enfants </i>
La dose quotidienne doit être ajustée individuellement, en fonction de la capacité estimée du patient à synthétiser l'urée, le cas échéant, de la tolérance aux protéines et de l'apport alimentaire protéique quotidien nécessaire à la croissance et au développement. Les protéines alimentaires contiennent en poids environ 16 % d'azote. Dans la mesure où environ, 47 % de l'azote alimentaire sont excrétés sous forme de déchets et où environ 70 % de la dose administrée d'acide 4-phénylbutyrique (PBA) sera convertie en phénylacétylglutamine urinaire (U-PAGN), l'estimation de la dose initiale de phénylbutyrate de glycérol pour 24 heures est de 0,6 ml de phénylbutyrate de glycérol par gramme de protéine alimentaire ingérée par 24 heures, en supposant que tous les déchets azotés sont captés par le phénylbutyrate de glycérol et qu'ils sont excrétés sous forme de phénylacétylglutamine (PAGN).
<i>Adaptation sur la base du taux d'ammoniaque plasmatique </i>
Chez les patients âgés de 6 ans et plus, la dose de phénylbutyrate de glycérol doit être adaptée de manière à ce que le taux d'ammoniaque plasmatique à jeun soit inférieur à la moitié de la limite supérieure de la normale (LSN) Chez les nourrissons et les jeunes enfants (généralement moins de
6 ans), il est difficile d'obtenir les taux d'ammoniaque à jeun en raison de la fréquence des prises alimentaires, aussi, le premier taux d'ammoniaque du matin doit être maintenu sous la LSN.
<i>Adaptation sur la base de la phénylacétylglutamine urinaire </i>
Les mesures d'U-PAGN peuvent être utilisées pour guider l'ajustement posologique de phénylbutyrate de glycérol et évaluer l'observance. Chaque gramme d'U-PAGN excrété en 24 heures capte les déchets azotés générés par 1,4 gramme de protéines alimentaires. Si l'excrétion d'U-PAGN est insuffisante pour couvrir l'apport alimentaire quotidien en protéines et que le taux d'ammoniaque à jeun est supérieur à la moitié de la LSN recommandée, alors la dose de phénylbutyrate de glycérol doit être ajustée à la hausse. Cette modification de la dose est fonction de la quantité de protéines alimentaires qui n'a pas été absorbée, tel qu'indiqué par le taux d'U-PAGN pendant 24 h, et de la dose estimée de phénylbutyrate de glycérol nécessaire par gramme de protéines alimentaires ingéré.
Des concentrations ponctuelles d'U-PAGN inférieures aux taux suivants peuvent indiquer une mauvaise administration du médicament et/ou un défaut d'observance du traitement :
• 9 000 microgrammes (µg)/ml pour les patients de moins de 2 ans
• 7 000 microgrammes (µg)/ml pour les patients > 2 ans dont la surface corporelle est ≤ 1,3 m<sup>2 </sup>
• 5 000 microgrammes (µg)/ml pour les patients de > 2 ans dont la surface corporelle est > 1,3 m<sup>2 </sup>
Si les concentrations ponctuelles d'U-PAGN descendent en dessous de ces taux, il faut évaluer l'observance du traitement et/ou l'efficacité de l'administration du médicament (p. ex., via une sonde alimentaire) et envisager d'augmenter la dose de phénylbutyrate de glycérol chez les patients observants, afin d'obtenir un contrôle optimal du taux d'ammoniaque (dans la limite normale chez les patients de moins de 2 ans et inférieur à la moitié de la LSN chez les patients à jeun plus âgés).
<i>Adaptation sur la base des taux plasmatiques de phénylacétate et de phénylacétylglutamine </i>
Des symptômes tels que vomissements, nausées, maux de tête, somnolence, confusion ou assoupissement survenant en l'absence d'un taux d'ammoniaque élevé ou d'une maladie intercurrente peuvent indiquer une toxicité de l'acide phénylacétique (PAA) (voir rubrique 4.4, toxicité de l'acide phénylacétique). Par conséquent, il peut être utile de mesurer les taux plasmatiques de PAA et de PAGN pour adapter la posologie. Le rapport entre les taux plasmatiques de PAA et de PAGN (mesurés l'un et l'autre en µg/ml) est généralement inférieur à 1 chez les patients ne présentant pas d'accumulation de PAA. Chez les patients dont le rapport PAA/PAGN dépasse 2,5, il est possible qu'une nouvelle augmentation de la dose de phénylbutyrate de glycérol n'augmente pas la formation de PAGN, même si les concentrations plasmatiques de PAA sont augmentées, à cause de la saturation de la réaction de conjugaison. Dans de tels cas, une augmentation de la fréquence d'administration peut abaisser le taux plasmatique de PAA et le rapport PAA/PAGN. Les taux d'ammoniaque doivent être étroitement surveillés quand on modifie la dose de phénylbutyrate de glycérol.
<i>Déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) et en CITRINE (citrullinémie type 2) </i>
La sécurité et l'efficacité de RAVICTI pour le traitement de patients atteints de déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) et <i>en CITRINE </i>(citrullinémie type 2) n'ont pas été établies.
<i>Population pédiatrique </i>
La posologie est la même pour les patients adultes et les patients pédiatriques.
Dose oubliée
Toute dose oubliée doit être prise dès que le patient a réalisé son oubli. Toutefois, si la prise suivante est prévue dans les 2 heures qui suivent pour les adultes, et dans les 30 minutes qui suivent pour les enfants, la dose oubliée ne doit pas être etre prise et le schéma habituel sera repris. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
<i>Sujets âgés (65 ans et plus) </i>
Les études cliniques sur RAVICTI n'incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse était différente de celle de sujets plus jeunes. En général, il convient de choisir avec prudence la dose pour un patient âgé. Habituellement la posologie initiale doit se situer dans la partie inférieure de la fourchette posologique pour tenir compte de la plus grande fréquence d'une fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.
<i>Insuffisance hépatique </i>
La conversion de PAA en PAGN se produisant au niveau hépatique, les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent avoir une capacité de conversion réduite et un taux plasmatique de PAA ainsi qu'un rapport PAA/PAGN plus élevés. Par conséquent, chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, il faut débuter le traitement à une posologie basse (4,5 ml/m<sup>2</sup>/jour) et poursuivre à la dose la plus faible nécessaire afin de contrôler les taux d'ammoniaque du patient. Un rapport PAA/PAGN dépassant 2,5 peut indiquer une saturation de la capacité de conversion du PAA en PAGN et la nécessité de réduire la dose et/ou d'augmenter la fréquence posologique. Le rapport plasmatique PAA/PAGN peut être utile pour surveiller la posologie. (Voir Rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints de troubles du métabolisme de l'urée souffrant d'insuffisance rénale ; la sécurité du phénylbutyrate de glycérol chez des patients souffrant d'insuffisance rénale n'est pas connue. Il convient d'utiliser RAVICTI avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, il est préférable d'instaurer le traitement à la plus faible dose nécessaire pour contrôler les taux d'ammoniaque sanguin.
Mode d'administration
Voie orale ou gastro-entérale.
RAVICTI doit être pris avec les repas et administré directement dans la bouche à l'aide d'une seringue pour administration orale. Il ne doit pas être ajouté ni mélangé au grand volume d'un autre liquide, en effet, le phénylbutyrate de glycérol étant plus lourd que l'eau l'administration risque d'être incomplète. Des études de compatibilité ont été réalisées (voir rubrique 4.5). RAVICTI peut être ajouté à une petite quantité de compote de pommes, de ketchup ou de purée de courges et doit être administré dans les 2 heures quand il est conservé à température ambiante (25° C). Le médicament peut être mélangé à des préparations diététiques (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree et Citrulline) et doit être administré dans les 2 heures s'il est conservé à 25° C, ou dans les 24 heures s'il est réfrigéré.
Il convient d'informer les patients que des seringues pour administration orale portant le marquage CE compatibles avec le connecteur intégré du flacon et d'une taille adaptée au volume d'administration prescrit peuvent être obtenues en pharmacie (voir rubrique 6.6).
Pour ouvrir le flacon de RAVICTI, pousser le bouchon vers le bas et le tourner vers la gauche. Insérer l'embout de la seringue pour administration orale dans le connecteur pour seringue et retourner le flacon avec la seringue pour administration orale toujours insérée. Remplir la seringue pour administration orale en tirant sur le piston jusqu'à ce que la seringue pour administration orale se remplisse de la quantité de médicament prescrite. Tapoter la seringue pour administration orale pour en retirer les bulles d'air, en s'assurant de l'avoir remplie avec la quantité correcte de liquide. Le liquide contenu dans la seringue pour administration orale peut être avalé directement à partir de la seringue ou administré en connectant la seringue pour administration orale à une sonde de gastrostomie ou à une sonde nasogastrique. La même seringue pour administration orale doit être utilisée pour toutes les doses de la même journée. Il est important de s'assurer que la seringue pour
administration orale reste propre et sèche entre les administrations. La seringue pour administration orale ne doit pas être rincée entre les prises quotidiennes, car la présence d'eau entraîne une dégradation du phénylbutyrate de glycérol. Le flacon doit être hermétiquement refermé après emploi. Après la dernière dose de la journée, la seringue pour administration orale doit être jetée. La seringue orale doit être jetée après la dernière dose de la journée.
Chez les patients ne pouvant prendre le médicament par voie orale, RAVICTI peut être administré au moyen d'une sonde nasogastrique en silicone ou d'une sonde de gastrostomie, de qualité médicale et portant le marquage CE.
Pour des informations supplémentaires concernant le mode d'administration et les études de compatibilité ainsi que sur la stabilité en cours d'utilisation, veuillez consulter la rubrique 6.6.
<i>Préparation pour l'administration au moyen d'une sonde nasogastrique ou d'une sonde de </i><i>gastrostomie : </i>
<i>Des études in vitro </i>évaluant le pourcentage de récupération de la dose totale administrée au moyen d'une sonde nasogastrique, naso-duodénale ou de gastrostomie ont démontré que le pourcentage de la dose récupérée était > 99 % pour des doses > 1 ml et de 70 % pour une dose de 0,5 ml. RAVICTI doit être administré par voie orale chez tous les patients pouvant avaler des liquides même ceux portant une sonde nasogastrique et/ou de gastrostomie. Cependant, pour les patients incapables d'avaler des liquides, il est possible d'utiliser une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie pour administrer RAVICTI comme suit :
• Utiliser une seringue pour administration orale pour retirer du flacon la dose prescrite de
RAVICTI.
• Connecter l'embout de la seringue pour administration orale sur l'embout de la sonde de gastrostomie/nasogastrique.
• Actionner le piston de la seringue orale pour administrer RAVICTI dans la sonde.
• Utiliser 10 ml d'eau ou de solution nutritive pour rincer la sonde une seule fois et laisser s'écouler le liquide de rinçage après l'administration.
Il n'est pas recommandé d'administrer une dose égale ou inférieure à 0,5 ml au moyen de sondes nasogastriques, naso-duodénales ou de gastrostomie, compte tenu du faible taux récupération de la dose de médicament.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
L'utilisation de RAVICTI chez les femmes en âge de procréer doit être accompagnée d'une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du phénylbutyrate de glycérol chez la femme enceinte.
Le phénylbutyrate de glycérol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par phénylbutyrate de glycérol (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le phénylbutyrate de glycérol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec le phénylbutyrate de glycérol en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le phénylbutyrate de glycérol n'a pas d'effet sur la fertilité ou sur la fonction reproductive chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Il n'y a pas de données sur la fertilité humaine.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le phénylbutyrate de glycérol est un composé qui se lie à l'azote. C'est un triglycéride contenant
3 molécules de PBA liées à un squelette de glycérol.
Les UCD sont des déficits congénitaux en enzymes ou transporteurs nécessaires à la synthèse de l'urée à partir de l'ammoniaque (NH3, NH4+). L'absence de ces enzymes ou transporteurs conduit à l'accumulation de taux toxiques d'ammoniaque dans le sang ou dans le cerveau chez les patients affectés. Le phénylbutyrate de glycérol est hydrolysé par des lipases pancréatiques pour donner du PBA, lequel est transformé par bêta-oxydation en PAA, le fragment actif du phénylbutyrate de glycérol. Le PAA se conjugue à la glutamine (qui contient 2 molécules d'azote) par acétylation dans le foie et les reins, pour former la PAGN qui est excrétée par les reins. Sur une base moléculaire, la PAGN, comme l'urée, contient 2 moles d'azote et fournit une voie alternative pour l'excrétion des déchets azotés.
Effets pharmacodynamiques
Effets pharmacologiques
Dans l'analyse groupée des études dans lesquelles les patients passaient d'un traitement avec le phénylbutyrate de sodium à un traitement avec le phénylbutyrate de glycérol, l'ASC0-24h de l'ammoniaque était de 774,11 et de 991,19 [(µmol/l)*heure] avec le phénylbutyrate de glycérol et avec le phénylbutyrate de sodium, respectivement (n = 80, ratio des moyennes géométriques 0,84 ; intervalles de confiance 95 % 0,740 ; 0,949).
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de doses multiples de phénylbutyrate de glycérol (13,2 g/jour et 19,8 g/jour, soit environ 69 % et 104 % de la dose maximale quotidienne recommandée) sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée, randomisée, à quatre bras de traitement, versus placebo et contrôle positif (moxiflacine 400 mg), menée chez 57 sujets sains. La borne supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à
95 % pour le plus long QTc ajusté en fonction du placebo, corrigé par rapport à la référence, selon une méthode de correction individuelle (QTcI) pour le phénylbutyrate de glycérol, était inférieure à 10 ms, montrant que le phénylbutyrate de glycérol n'a pas d'effet sur l'allongement de l'intervalle QT/QTc. La sensibilité de l'analyse a été confirmée par l'allongement significatif de l'intervalle QTc obtenu avec le contrôle positif, la moxifloxacine.
Efficacité et sécurité cliniques
Études cliniques chez les patients adultes atteints d'UCD
Étude de non-infériorité en cross-over, en aveugle, contrôlée par médicament actif, de 4 semaines (Étude 1)
Une étude de non-infériorité en crossover, en double aveugle, versus médicament actif (Étude 1) a comparé des doses équivalentes de phénylbutyrate de glycérol et de phénylbutyrate de sodium en
évaluant les taux d'ammoniaque veineux sur 24 heures chez des patients atteints d'UCD qui étaient traités par phénylbutyrate de sodium pour contrôler leur UCD avant d'être inclus.
Les patients devaient avoir un diagnostic d'UCD objectivé par un déficit en CPS, OTC ou ASS, et par des tests enzymatiques, biochimiques ou génétiques. Les patients ne devaient présenter aucun signe clinique d'hyperammoniémie à l'entrée dans l'étude et ne devaient pas être traités par des médicaments connus pour augmenter les taux d'ammoniaque (p. ex. le valproate), pour augmenter le catabolisme des protéines (p. ex. des corticostéroïdes) ou pour affecter de manière significative la clairance rénale (p. ex. le probénécide).
Le phénylbutyrate de glycérol était non inférieur au phénylbutyrate de sodium en ce qui concerne l'ASC sur 24 heures de l'ammoniaque. Quarante-quatre patients ont été évalués dans cette analyse. Les ASC moyennes pendant 24 heures de l'ammoniaque veineux pendant l'administration en régime stationnaire étaient de 866 µmol/l*heure et de 977 µmol/l*heure respectivement avec le phénylbutyrate de glycérol et avec le phénylbutyrate de sodium, (n = 44, ratio des moyennes géométriques 0,91 ; intervalles de confiance à 95 % 0,799 ; 1,034).
En cohérence avec le taux d'ammoniaque plasmatique, les taux sanguins de glutamine étaient inférieurs pendant le traitement par le phénylbutyrate de glycérol comparativement au phénylbutyrate de sodium dans chaque bras de l'étude en cross over (diminution de 44,3 ± 154,43 µmol/l après le phénylbutyrate de glycérol par rapport au NaPBA ; p = 0,064, test de Student pour échantillons appariés ; p = 0,048, test de Wilcoxon pour observations appariées).
Étude d'extension en ouvert non contrôlée chez des adultes
Une étude de long terme (12 mois), non contrôlée, en ouvert (Étude 2) a été menée pour évaluer de façon mensuelle le contrôle des taux d'ammoniaque et les crises d'hyperammoniémie sur une période de 12 mois. Un total de 51 adultes atteints de déficits en CPS, OTC, ASS, ASL, ARG et HHH ont été recrutés dans l'étude ; à l'exception de 6 d'entre eux, tous étaient passés d'un traitement avec le phénylbutyrate de sodium à un traitement avec des doses équivalentes de phénylbutyrate de glycérol. Les taux d'ammoniaque veineux étaient surveillés sur une base mensuelle. Les taux moyens d'ammoniaque veineux à jeun chez les adultes dans l'Étude 2 étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme avec le phénylbutyrate de glycérol (intervalle : 6-30 µmol/l). Sur les 51 adultes participant à l'Étude 2, 7 patients (14 %) ont présenté au total 10 crises d'hyperammoniémie pendant leur traitement avec le phénylbutyrate de glycérol, comparativement à 9 patients (18 %) qui avaient présenté en tout 15 crises dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude, lorsqu'ils étaient traités avec le phénylbutyrate de sodium.
Population pédiatrique
Études cliniques chez les patients pédiatriques atteints d'UCD
L'efficacité du phénylbutyrate de glycérol chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à 17 ans atteints de déficits en OTC, ASS, ASL et ARG a été évaluée dans 2 études à séquence fixée, en ouvert, durant lesquelles les patients passaient d'un traitement par phénylbutyrate de sodium à un traitement par une dose équivalente de phénylbutyrate de glycérol (Études 3 et 4). L'Étude 3 durait 14 jours et l'Étude 4 durait 10 jours.
Le phénylbutyrate de glycérol s'est révélé être non inférieur au phénylbutyrate de sodium sur le contrôle de l'ammoniaque, dans les 2 études pédiatriques. Dans l'analyse poolée des études à court terme menées chez les enfants (Étude 3 et Étude 4), les taux d'ammoniaque plasmatique étaient significativement inférieurs après le passage au traitement par le phénylbutyrate de glycérol ; l'ASC0-24h de l'ammoniaque était de 626,79 et de 871,72 [(µmol/l)*heure] pendant le traitement avec le phénylbutyrate de glycérol et le phénylbutyrate de sodium, respectivement (n = 26, ratio des moyennes géométriques 0,79 ; intervalles de confiance à 95 % 0,647 ; 0,955).
Les taux moyens de glutamine étaient aussi non significativement inférieurs, , après le traitement avec le phénylbutyrate de glycérol par rapport au traitement par phénylbutyrate de sodium, de -
45,2 ± 142,94 µmol/l (p = 0,135, test de Student pour échantillons appariés ; p = 0,114, test de Wilcoxon pour observations appariées).
Études d'extension en ouvert, non contrôlées chez des patients pédiatriques
Des études à long terme (12 mois) non contrôlées, en ouvert ont été menées pour évaluer de façon mensuelle le contrôle de l'ammoniaque et des crises d'hyperammoniémie sur une période de 12 mois dans trois études (l'Étude 2, qui a aussi recruté des adultes, et les Études d'extension 3 et 4). Au total, 49 enfants âgés de 2 mois à 17 ans, atteints de déficits en OTC, ASS, ASL et ARG ont été recrutés, dont tous sauf 1 étaient passés du phénylbutyrate de sodium au phénylbutyrate de glycérol. Les taux moyens d'ammoniaque veineux étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme avec le phénylbutyrate de glycérol (intervalle : 17-25 µmol/l). Sur les 49 patients pédiatriques qui ont participé à ces études d'extension, 12 patients (25 %) ont déclaré en tout 17 crises d'hyperammoniémie pendant leur traitement avec le phénylbutyrate de glycérol, comparativement à 38 crises déclarées chez 21 patients (43 %) dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude, alors qu'ils étaient traités avec le phénylbutyrate de sodium.
Une étude en ouvert à long terme (l'Étude 5) a été menée pour évaluer le contrôle du taux d'ammoniaque plasmatique chez des patients pédiatriques atteints d'UCD. Au total, 45 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans, atteints d'UCD et ayant terminé l'Étude 2 et les phases d'extension de sécurité des Études 3 et 4, ont été recrutés. La durée de participation à l'étude était comprise entre 0,2 et 5,9 ans. Les le taux d'ammoniaque plasmatiques ont été surveillés tous les 6 mois au minimum. Chez les patients pédiatriques de l'Étude 5, les valeurs moyennes d'ammoniaque plasmatiques étaient dans les limites de la normale pendant le traitement à long terme (24 mois) par le phénylbutyrate de glycérol (intervalle : 15-25 µmol/l). Sur les 45 patients pédiatriques qui ont participé au traitement en ouvert avec le phénylbutyrate de glycérol, 11 patients (24 %) ont déclaré en tout 22 crises d'hyperammoniémie.
Dans une autre étude clinique à long terme (24 mois), non contrôlée, en ouvert, la sécurité de RAVICTI a été évaluée chez 16 patients atteints d'UCD âgés de moins de 2 mois et chez 10 patients atteints d'UCD âgés de 2 mois à moins de 2 ans.
Étude chez les enfants âgés de moins de 2 mois
Au total, 16 patients pédiatriques atteints d'UCD et âgés de moins de 2 mois ont participé à une étude à long terme (24 mois) non contrôlée, en ouvert, parmi lesquels 10 patients passaient du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI. Trois patients étaient naïfs de traitement et trois autres patients ont progressivement abandonné le sodium benzoate et le phénylacétate de sodium en perfusion pour passer à RAVICTI. Tous les patients sont passés avec succès à RAVICTI sur de 3 jours. Une transition réalisée avec succès était définie comme l'absence de signes et de symptômes d'une hyperammoniémie et un taux d'ammoniaque veineux inférieur à 100 µmol/l. Les valeurs moyennes normalisées d'ammoniaque veineux chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans se situaient dans les limites de la normale pendant le traitement à long terme par phénylbutyrate de glycérol (compris entre 35 et 94 µmol/l).
Une hyperammoniémie a été rapportée chez 5 (50 %) sujets âgés <1 mois (tous les cas étaient graves mais non fatals) et chez 1 sujet (16,7 %) âgé entre 1 et 2 mois (cas non grave), ce qui est cohérent avec le fait que les formes les plus graves sont diagnostiquées pendant la période néonatale. Chez 4 des
5 sujets âgés <1 mois, les facteurs de risque possibles incluaient les infections, les crises d'hyperammoniémie à la baseline et la non administration d'une dose. Aucun élément déclencheur ni aucune dose oubliée n'a été rapporté pour les 2 autres sujets (1 âgé < 1 mois, 1 âgé entre 1 et 2 mois). Un ajustement posologique a été réalisé chez 3 sujets âgés < 1 mois.
Étude chez les enfants âgés de 2 mois à moins de 2 ans
Au total, 10 patients pédiatriques atteints d'UCD et âgés de 2 mois à moins de 2 ans ont participé à une étude à long terme (24 mois) non contrôlée, en ouvert, parmi lesquels 6 patients passaient du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI et 1 patient passait du phénylbutyrate de sodium et sodium benzoate à RAVICTI. Deux patients étaient naïfs de traitement et un autre patient a progressivement abandonné le sodium benzoate et le phénylacétate de sodium en perfusion pour passer à RAVICTI.
Neuf patients sont passés avec succès à RAVICTI en l'espace de 4 jours suivis de 3 jours d'observation, soit un total de 7 jours. Une transition réalisée avec succès était définie comme l'absence de signes et de symptômes d'une hyperammoniémie et un taux d'ammoniaque veineux inférieur à 100 µmol/l. Un patient a présenté une hyperammoniémie au jour 3 de l'administration ainsi que des complications chirurgicales (perforation intestinale et péritonite) avec pose d'une sonde jéjunale au jour 4. Ce patient a développé une crise d'hyperammoniémie au jour 6 et est ensuite décédé d'une septicémie due à une péritonite non liée au médicament Deux patients ont présenté, au jour 7, des taux d'ammoniaque de 150 µmol/l et 11 µmol/l respectivement sans signes ou de symptômes d'hyperammoniémie.
Trois patients ont présenté au total 7 crises d'hyperammoniémie définies comme étant la présence de signes et de symptômes correspondant à une hyperammoniémie (tels que vomissements fréquents, nausées, maux de tête, léthargie, irritabilité, combativité et/ou somnolence) associés à un taux d'ammoniaque veineux élevé et nécessitant une intervention médicale. Les crises d'hyperammoniémie étaient déclenchées par des vomissements, une infection de voies respiratoires supérieures, une gastro-entérite, une diminution de la prise de poids ou n'étaient associées à aucun événement déclencheur (3 événements). Un patient a présenté un taux d'ammoniaque veineux dépassant 100 µmol/l qui n'était pas associé à une crise d'hyperammoniémie.
Les EI sont résumés à la rubrique 4.8.
Il est improbable que les troubles neurologiques préexistants soient réversibles suite au traitement, et la détérioration neurologique peut même s'accentuer chez certains patients.
Source : EMA
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