Glatiramère acétate 20 mg/1 ml (20 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres immunostimulants, code ATC : L03AX13.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques dans les formes rémittentes de SEP n'est pas entièrement élucidé mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.

Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.

Efficacité et sécurité clinique

SEP-RR :

Un total de 269 patients ont été traités par l'acétate de glatiramère dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d'une durée de deux ans chez 50 patients (acétate de glatiramère n = 25, placebo n = 25) chez qui on a diagnostiqué une SEP récurrente/rémittente selon les critères standards de l'époque avec au moins deux poussées de troubles neurologiques (exacerbation) au cours des deux années précédentes. La deuxième étude a utilisé les mêmes critères d'inclusion et comprenait 251 patients traités durant une période allant jusqu'à 35 mois (acétate de glatiramère n = 125, placebo n = 126). La troisième, une étude de 9 mois chez 239 patients (acétate de glatiramère n = 119, placebo n = 120) avait les mêmes critères d'inclusion que les deux premières études avec le critère supplémentaire suivant : les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée au gadolinium sur l'IRM de screening.

Dans les essais cliniques chez les patients présentant une SEP et recevant de l'acétate de glatiramère, une réduction significative du nombre de rechutes, comparativement au groupe sous placebo, a été observée.

Dans la plus grande étude contrôlée, le taux de rechutes était réduit de 32 % ; il était de 1,98 dans le groupe sous placebo par rapport à 1,34 dans le groupe sous acétate de glatiramère.

Des données d'exposition au produit pendant une période allant jusqu'à 12 ans chez 103 patients traités par l'acétate de glatiramère sont disponibles.

L'acétate de glatiramère a également montré des effets bénéfiques par rapport au placebo sur les paramètres IRM validés dans le cadre d'une SEP récurrente/rémittente.

Acétate de glatiramère 20 mg/ml : au cours de l'étude contrôlée 9001/9001E, ayant recruté 251 patients, suivis jusqu'à 35 mois (incluant l'étude 9001E qui est la phase d'extension en aveugle de l'étude 9001), le pourcentage cumulé de patients ayant une progression confirmée du handicap à 3 mois était de 29,4 % dans le groupe placebo versus 23,2 % dans le groupe traité par l'acétate de glatiramère (p = 0,199).

Aucune donnée ne montre que le traitement par l'acétate de glatiramère a un effet sur la durée ou la gravité des poussées.

Actuellement, il n'y a pas de données en faveur de l'utilisation de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de sclérose en plaques de forme primaire, ou secondairement progressive.

Evénement clinique unique suggérant une SEP :

Un essai clinique contrôlé sous placebo incluant 481 patients (acétate de glatiramère n = 243, placebo n = 238) ayant présenté un événement clinique isolé bien défini avec une manifestation neurologique monofocal et des résultats d'IRM hautement évocateurs d'une SEP (au moins deux lésions cérébrales supérieures à 6 mm de diamètre sur l'IRM en T2). Toute maladie autre que la SEP expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. La phase contrôlée sous placebo a été suivie d'une phase de traitement en ouvert. Les patients ayant présenté des symptômes de SEP ou qui sont restés asymptomatiques pendant trois ans, quel que soit l'événement survenu en premier, ont été assignés au traitement médicamenteux actif au cours d'une phase d'extension en ouvert d'une durée supplémentaire de deux ans, soit une durée totale de traitement de maximum 5 ans. Sur les 243 patients initialement randomisés pour recevoir l'acétate de glatiramère, 198 ont poursuivi le traitement par l'acétate de glatiramère pendant la phase en ouvert. Sur les 238 patients initialement randomisés pour recevoir le placebo, 211 sont passés au traitement par l'acétate de glatiramère pendant la phase en ouvert.

Au cours de la phase contrôlée sous placebo d'une durée maximum de 3 ans, l'acétate de glatiramère a retardé la progression du premier événement clinique vers la sclérose en plaques cliniquement définie (SEP-CD) selon les critères de Poser de manière statistiquement et cliniquement significative, correspondant à une réduction du risque de 45 % (Hazard Ratio = 0,55; IC 95 % [0,40; 0,77], valeur-p = 0,0005). La proportion de patients ayant évolué vers une SEP-CD était de 43 % dans le groupe placebo et de 25 % dans le groupe de l'acétate de glatiramère.

L'effet favorable du traitement par l'acétate de glatiramère par rapport au placebo a également été démontré pour deux critères d'évaluation secondaires à l'IRM, c'est-à-dire, le nombre de nouvelles lésions en T2 et le volume des lésions en T2.

Des analyses post-hoc en sous-groupes ont été réalisées chez des patients avec différentes caractéristiques de base, afin d'identifier la population présentant un risque élevé de développer une deuxième poussée. Chez les patients présentant à l'IRM initiale au moins une lésion de réhausssement au gadolinium en T1 et 9 lésions ou plus en T2, la progression vers la SEP-CD a été avérée chez 50 % des patients sous placebo contre 28 % pour les patients sous acétate de glatiramère en 2,4 ans. Chez les sujets avec 9 lésions initiales ou plus en T2, la progression vers la SEP-CD a été avérée chez 45 % des patients sous placebo contre 26 % sous acétate de glatiramère en 2,4 ans. Cependant, l'impact du traitement précoce par l'acétate de glatiramère sur l'évolution de la maladie à long terme n'est pas connu, même dans ces sous-groupes à haut risque, car l'étude a été principalement conçue pour évaluer le moment de survenue du deuxième événement. Dans tous les cas, le traitement doit être uniquement envisagé chez les patients considérés à haut risque.

L'effet observé pendant la phase contrôlée sous placebo s'est maintenu pendant la période de suivi à long terme allant jusqu'à 5 ans. Le délai de progression entre l'observation de la première manifestation clinique et une sclérose en plaques cliniquement définie (SEP-CD) était prolongé chez les patients ayant reçu un traitement précoce par l'acétate de glatiramère, en comparaison avec les patients traités tardivement par l'acétate de glatiramère, avec une réduction de risque de 41 % pour le traitement précoce par rapport au traitement plus tardif (Hazard Ratio = 0,59 ; IC à 95 % [0,44 ; 0,80], valeur p=0,0005). La proportion des sujets du groupe « traitement plus tardif » ayant présenté une progression était plus élevée (49,6 %), en comparaison avec ceux du groupe « traitement précoce » (32,9 %).

Un effet constant sur le nombre annualisé des lésions en faveur du traitement précoce par rapport au traitement plus tardif a été observé au cours de la durée totale de l'étude, celui des nouvelles lésions T1 rehaussées par Gd (réduction de 54 % ; p<0,0001), celui des nouvelles lésions T2 (réduction de 42 % ; p<0,0001) et des nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 52 % ; p<0,0001). Un effet de réduction en faveur du traitement précoce par rapport au traitement plus tardif a également été observé pour le nombre total de nouvelles lésions T1 rehaussées par Gd (réduction de 46 % ; p=0,001), pour le volume des lésions T1 rehaussées par Gd (différence moyenne de -0,06 ml ; p<0,001) ainsi que pour le nombre total de nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 46 % ; p<0,001) mesurées pendant toute la durée de l'étude.

Aucune différence significative n'a été observée entre les cohortes de traitement précoce et plus tardif au niveau du volume des lésions T1 hypo-intenses ou de l'atrophie cérébrale sur une période de 5 ans. Néanmoins, l'analyse de l'atrophie cérébrale au moyen de la dernière valeur observée (ajustée en fonction de l'exposition au traitement) a mis en évidence une réduction en faveur du traitement précoce par l'acétate de glatiramère (la variation moyenne du pourcentage de volume cérébral était de 0,28 % ; p=0,0209).

GLATIRAMER VIATRIS 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie est un médicament essentiellement similaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet du « MRI product index » : http://mri.medagencies.org/Human/.