Glécaprévir 100 mg + pibrentasvir 40 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'hépatite C chronique.
<u>Posologie</u>
<i>Adultes, adolescents âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au moins 45 kg</i>
La dose recommandée de Maviret est de 300 mg/120 mg (trois comprimés de 100 mg/40 mg), pris oralement, en une prise par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2.
<b>Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement </b><b>traités pour une infection par le VHC</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Génotype</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Durée de traitement recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sans cirrhose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Avec cirrhose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">G 1, 2, 3, 4, 5, 6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 semaines</td> </tr> </table><b>Tableau 2 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients en échec </b><b>thérapeutique lors d'un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par </b><b>sofosbuvir + ribavirine</b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Génotype</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Durée de traitement recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sans cirrhose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Avec cirrhose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">G 1, 2, 4-6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">G 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 semaines</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 semaines</td> </tr> </table>Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
<i>Oubli de doses</i>
En cas d'oubli d'une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant l'heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit <b>pas </b>être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de Maviret, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire.
<i>Patients âgés</i>
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
<i>Patients transplantés hépatiques ou rénaux</i>
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traitéspar peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
<i>Patients co-infectés par le VIH-1</i>
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Maviret chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kgn'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible.
La formulation de Maviret en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans pesant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel. Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables. La totalité du traitement doit être prise avec la même formulation (voir rubrique 5.2).
<u>Mode d'administration</u>
Voie orale.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés entiers avec de la nourriture, sans mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la biodisponibilité des composants (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
glécaprévir + pibrentasvir <> atazanavirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’hépatotoxicité avec la bithérapie.
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> atorvastatineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations plasmatiques d’atorvastatine par la bithérapie, avec risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyses.
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> dabigatranContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Doublement des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec majoration du risque de saignements.
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> simvastatineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation importante des concentrations plasmatiques de simvastatine par la bithérapie, avec risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyses .
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> éthinylestradiolContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’hépatotoxicité avec la bithérapie.
Conduite à tenir
-
glécaprévir + pibrentasvir <> digoxinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine par la bithérapie.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par glécaprévir/ pibrentasvir.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l'utilisation de Maviret n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la dose recommandée (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, l'utilisation de Maviret n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la dose recommandée (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, code ATC : J05AP57
Mécanisme d'action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication de l'ARN viral et à l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après la cartographie de l'activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux médicaments.
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 5. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons des génotypes 1 à 6 du VHC
ND = Non disponible
L'activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d'une analyse biochimique, avec des IC50 basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant d'isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d'isolats cliniques
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d'acides aminés sélectionnées en culture cellulaire ou importantes pour la classe d'inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du glécaprévir. Les substitutions d'acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
d'un facteur pouvant aller jusqu'à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un
facteur > 100. Les substitutions d'acides aminés en position 80 n'ont pas réduit la sensibilité au glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir d'un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31 dans la NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d'un facteur 24 comparé à l'activité du pibrentasvir sur les réplicons de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d'enregistrement de Phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l'un était porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A, et l'autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à l'inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à l'inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou Q168R étaient présentes à l'inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l'inclusion et après traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patientsprésentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l'inclusion et après traitement. L'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l'inclusion, et d'autres substitutions apparues sous traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7 d'entre eux au moment de l'échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l'étude B16-439 pendant 12 semaines (9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecsvirologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patientsau moment de l'échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4 présentaient aussi une substitution Q80K à l'inclusion et au moment de l'échec virologique. Douze des13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau de positions d'acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou Y93H/N) à l'inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de l'échec du traitement.
Effet des polymorphismes d'acides aminés du VHC présents à l'inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d'études cliniques de Phase 2 et 3 a été menée afin d'étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l'inclusion et le résultat du traitement et de décrire les substitutions observées au moment de l'échec virologique. Les polymorphismes d'acides aminés présents à l'inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d'un sous-type aux positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS5A ont été détectés chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et
54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : Les polymorphismes présents à l'inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont pas eu d'impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 : Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l'inclusion n'ont pas eu d'impact pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d'Y93H et 77 % (17/22) des porteurs d'A30K dans la NS5A à l'inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H à l'inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l'impact des polymorphismes de la NS5A à l'inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d'A30K (3,0 %, 4/132) ou d'Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d'acides aminés associées à la résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir n'ont pas affecté la sensibilité au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité clinique
Le Tableau 7 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients adultes et adolescents infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 7 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-infectés par le VIH-1
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines (n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 – Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou 12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou 16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 – Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
f. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
g. Maviret n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d'ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l'infection au
VHC.
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 % étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient âgés de ≥ 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ; 4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2 ; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux médian d'ARN du VHC à l'inclusion était de 6,2 log10 UI/mL.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou préalablement traitésa par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2b, -4 et 8)
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 % pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n'était PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
c. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
d. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans l'étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans échec virologique.
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes, 30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviretpendant 8 semaines
La sécurité et l'efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8% avaient un VHC de génotype 1, 10% avaient un VHC de génotype 2, 4,6% avaient un VHC de génotype 4, 0,4% avaient un VHC de génotype 5, 3,2% avaient un VHC de génotype 6 ; 60% étaient des hommes, 9,6% étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs detraitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs detraitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L'étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l'association sofosbuvir et daclatasvir pendant 12 semaines ; l'étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de traitement par Maviret pendant 8 semaines. L'étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L'étude SURVEYOR-2 Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée etinfectés par un VHC de génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
Tableau 9 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement sans cirrhose (ENDURANCE-3)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l'inclusion, un taux numérique de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 10 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1) ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été traités par des combinaisons d'interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12 semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu
Maviret pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2% (352/362) et 99,4% (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pour les patients NT et 50% (2/4) pour les patients PT-PRS] numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose (92,9% (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pour les patients NT et 100% (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100% (6/6) pour les patients infectés par un VHC de génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d'études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations d'interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines, 97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 % (215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a eu aucun impact sur l'efficacité. Le taux de RVS12 chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6%, 1/168) et aucun sujet n'a rechuté (0%, 0/166).
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant 12 semaines. L'étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57% étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13% le génotype 2, 24% le génotype 3, 4% le génotype 4, 2% le génotype 6; 75% étaient des hommes ; 8% étaient noirs ; 66% étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun n'avait de cirrhose et 80% avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80% des patients étaient transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-administration étaient la ciclosporine ≤ 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.
Etude clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d'une maladie rénale chronique de stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou 16 semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 27% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 4% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59% étaient des hommes ; 73% étaient blancs ; 80% étaient naïfs de traitement VHC ; 13% étaient cirrhotiques et 65% avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l'inclusion ; 7% avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ; 17% avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76% avaient une maladie rénale chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97% (98/101). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu'à leur dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n'ayant pas conservé une RVS, l'un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par Maviret, tandis que l'autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total de patients). Les taux de réponse observés chez les patients ≥ 65 ans sont similaires à ceux des patients < 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ayant reçu Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l'étude DORA (Partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55% étaient des femmes ; 11% étient noirs ; 77% étaient naïfs de traitement VHC; 23% avaient préalablement été traités par interféron ; 4% étaient co-infectés par le VIH ; aucun n'avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle : 32 à 109 kg).
Le taux de RVS global était de 100% (47/47). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique.
Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret en granulés pour les données d'études cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l'efficacité de Maviret granulés en fonction du poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.
Mécanisme d'action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la réplication de l'ARN viral et à l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été caractérisé d'après la cartographie de l'activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux médicaments.
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont présentées dans le Tableau 5.
Tableau 5. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons des génotypes 1 à 6 du VHC
| Sous-type de VHC | CE50 du glécaprévir, nM | CE50 du pibrentasvir, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | ND | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
ND = Non disponible
L'activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d'une analyse biochimique, avec des IC50 basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant d'isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d'isolats cliniques
| Sous-type de VHC |
Glécaprévir | Pibrentasvir | ||
| Nombre d'isolats cliniques |
CE50 médiane, nM (intervalle) |
Nombre d'isolats cliniques |
CE50 médiane, nM (intervalle) |
|
| 1a | 11 | 0,08 (0,05 – 0,12) |
11 | 0,0009 (0,0006 – 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29 (0,20 – 0,68) |
8 | 0,0027 (0,0014 – 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6 (0,66 – 1,9) |
6 | 0,0009 (0,0005 – 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2 (1,4 – 3,2) |
11 | 0,0013 (0,0011 – 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3 (0,71 – 3,8) |
14 | 0,0007 (0,0005 – 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41 (0,31 – 0,55) |
8 | 0,0005 (0,0003 – 0,0013) |
| 4b | ND | ND | 3 | 0,0012 (0,0005 – 0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17 (0,13 – 0,25) |
7 | 0,0014 (0,0010 – 0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | ND | ND | 3 | 0,0007 (0,0006 – 0,0010) |
| 6e | ND | ND | 1 | 0,0008 |
| 6p | ND | ND | 1 | 0,0005 |
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d'acides aminés sélectionnées en culture cellulaire ou importantes pour la classe d'inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du glécaprévir. Les substitutions d'acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur le génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
d'un facteur pouvant aller jusqu'à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un
facteur > 100. Les substitutions d'acides aminés en position 80 n'ont pas réduit la sensibilité au glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir d'un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas eu d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31 dans la NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d'un facteur 24 comparé à l'activité du pibrentasvir sur les réplicons de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d'enregistrement de Phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l'un était porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D dans la NS5A, et l'autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à l'inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à l'inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou Q168R étaient présentes à l'inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l'inclusion et après traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patientsprésentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l'inclusion et après traitement. L'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l'inclusion, et d'autres substitutions apparues sous traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7 d'entre eux au moment de l'échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l'étude B16-439 pendant 12 semaines (9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecsvirologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patientsau moment de l'échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4 présentaient aussi une substitution Q80K à l'inclusion et au moment de l'échec virologique. Douze des13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau de positions d'acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou Y93H/N) à l'inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de l'échec du traitement.
Effet des polymorphismes d'acides aminés du VHC présents à l'inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d'études cliniques de Phase 2 et 3 a été menée afin d'étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l'inclusion et le résultat du traitement et de décrire les substitutions observées au moment de l'échec virologique. Les polymorphismes d'acides aminés présents à l'inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d'un sous-type aux positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS5A ont été détectés chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et
54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : Les polymorphismes présents à l'inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 n'ont pas eu d'impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 : Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l'inclusion n'ont pas eu d'impact pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d'Y93H et 77 % (17/22) des porteurs d'A30K dans la NS5A à l'inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d'A30K et d'Y93H à l'inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l'impact des polymorphismes de la NS5A à l'inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d'A30K (3,0 %, 4/132) ou d'Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d'acides aminés associées à la résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir n'ont pas affecté la sensibilité au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité clinique
Le Tableau 7 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients adultes et adolescents infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 7 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
| Génotype (G) | Étude clinique | Résumé du plan de l'étude |
| Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose | ||
| G1 | ENDURANCE- 1a |
Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret pendant 8 semaines (n = 34) | |
| G2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines |
| SURVEYOR-2b | Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25) | |
| G3 | ENDURANCE-3 | Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233) Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou 12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22) |
|
| G4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret pendant 12 semaines (n = 121) |
| ENDURANCE- 5,6 |
Maviret pendant 8 semaines (n = 75) | |
| SURVEYOR-1 | Maviret pendant 12 semaines (n = 32) | |
| SURVEYOR-2c | Maviret pendant 8 semaines (n = 58) | |
| G1-6 | VOYAGE-1f | Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=356) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n=6) |
| Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose | ||
| G1, 2, 4, 5, 6 | EXPEDITION-1 | Maviret pendant 12 semaines (n = 146) |
| G3 | SURVEYOR-2d | Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou 16 semaines (PT uniquement, n = 51) |
| G5, 6 | ENDURANCE- 5,6 |
Maviret pendant 12 semaines (n = 9) |
| G1-6 | VOYAGE-2f | Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=157) ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n=3) |
| G1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret pendant 8 semaines (n=343) (NT uniquement) |
| Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose | ||
| G1-6 | EXPEDITION-4 | Maviret pendant 12 semaines (n = 104) |
| G1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret pendant 8 semaines (n=84) ou 12 semaines (n=13) ou 16 semaines (n=4) |
| Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose | ||
| G1, 4 | MAGELLAN-1e | Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47) |
| GT1 | B16-439 | Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)g |
| Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose | ||
| G1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16) |
| Patients transplantés hépatiques ou rénaux | ||
| G1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret pendant 12 semaines (n=100) |
| Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans) | ||
| G1-6 | DORA (Partie 1)a | Maviret pendant 8 semaines (n=44) ou 16 semaines (n=3) |
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-infectés par le VIH-1
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines (n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 – Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou 12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou 16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 – Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
f. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
g. Maviret n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d'ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l'infection au
VHC.
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 % étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient âgés de ≥ 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ; 4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2 ; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux médian d'ARN du VHC à l'inclusion était de 6,2 log10 UI/mL.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement ou préalablement traitésa par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2b, -4 et 8)
| Génotype 1 | Génotype 2 | Génotype 4 | Génotype 5 | Génotype 6 | |
| RVS12 chez les patients sans cirrhose | |||||
| 8 semaines | 99,2 % (470/474) |
98,1 % (202/206) |
95,2 % (59/62) |
100 % (2/2) |
92,3 % (12/13) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||||
| EV sous traitement |
0,2 % (1/474) |
0 % (0/206) |
0 % (0/62) |
0 % (0/2) |
0 % (0/13) |
| Rechutec | 0 % (0/471) |
1,0 % (2/204) |
0 % (0/61) |
0 % (0/2) |
0 % (0/13) |
| Autred | 0,6 % (3/474) |
1,0 % (2/206) |
4,8 % (3/62) |
0 % (0/2) |
7,7 % (1/13) |
| RVS12 chez les patients avec cirrhose | |||||
| 8 semaines | 97,8 % (226/231) |
100 % (26/26) |
100 % (13/13) |
100 % (1/1) |
100 % (9/9) |
| 12 semaines | 96,8% (30/31) |
90,0% (9/10) |
100% (8/8) |
--- | 100% (1/1) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||||
| EV sous traitement |
0 % (0/262) |
0 % (0/36) |
0 % (0/21) |
0 % (0/1) |
0 % (0/10) |
| Rechutec | 0,4 % (1/256) |
0 % (0/35) |
0 % (0/20) |
0 % (0/1) |
0 % (0/10) |
| Autred | 1,9 % (5/262) |
2,8 % (1/36) |
0 % (0/21) |
0 % (0/1) |
0 % (0/10) |
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 % pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n'était PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
c. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
d. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans l'étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans échec virologique.
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant 8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes, 30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute, et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviretpendant 8 semaines
La sécurité et l'efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8% avaient un VHC de génotype 1, 10% avaient un VHC de génotype 2, 4,6% avaient un VHC de génotype 4, 0,4% avaient un VHC de génotype 5, 3,2% avaient un VHC de génotype 6 ; 60% étaient des hommes, 9,6% étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs detraitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs detraitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L'étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l'association sofosbuvir et daclatasvir pendant 12 semaines ; l'étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de traitement par Maviret pendant 8 semaines. L'étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L'étude SURVEYOR-2 Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée etinfectés par un VHC de génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
Tableau 9 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement sans cirrhose (ENDURANCE-3)
| RVS | Maviret 8 semaines N = 157 |
Maviret 12 semaines N = 233 |
SOF+DCV pendant 12 semaines N = 115 |
| 94,9 % (149/157) | 95,3 % (222/233) | 96,5 % (111/115) | |
| Différence entre les traitements -1,2 % Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %) |
|||
| Différence entre les traitements -0,4% Intervalle de confiance à 97,5% (-5,4% à 4,6%) |
|||
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||
| EV sous traitement | 0,6 % (1/157) | 0,4 % (1/233) | 0 % (0/115) |
| Rechutea | 3,3 % (5/150) | 1,4 % (3/222) | 0,9 % (1/114) |
| Autreb | 1,3 % (2/157) | 3,0 % (7/233) | 2,6 % (3/115) |
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l'inclusion, un taux numérique de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 10 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
| Naïfs de traitement avec cirrhose |
Naïfs de traitement avec cirrhose |
Préalablement traités avec ou sans cirrhose |
|
| Maviret 8 semaines (N = 63) |
Maviret 12 semaines (N = 40) |
Maviret 16 semaines (N = 69) |
|
| RVS | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (66/69) |
| Résultat pour les patients sans RVS12 | |||
| EV sous traitement | 0 % (0/63) | 0 % (0/40) | 1,4 % (1/69) |
| Rechutea | 1,6 % (1/62) | 0 % (0/39) | 2,9 % (2/68) |
| Autreb | 3,2 % (2/63) | 2,5 % (1/40) | 0 % (0/69) |
| RVS en fonction du statut cirrhotique | |||
| Sans cirrhose | NA | NA | 95,5 % (21/22) |
| Avec cirrhose | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (45/47) |
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1) ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été traités par des combinaisons d'interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12 semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu
Maviret pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2% (352/362) et 99,4% (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12 de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pour les patients NT et 50% (2/4) pour les patients PT-PRS] numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose (92,9% (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pour les patients NT et 100% (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100% (6/6) pour les patients infectés par un VHC de génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d'études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations d'interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines, 97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 % (215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a eu aucun impact sur l'efficacité. Le taux de RVS12 chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6%, 1/168) et aucun sujet n'a rechuté (0%, 0/166).
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant 12 semaines. L'étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57% étaient infectés par le génotype 1 du VHC, 13% le génotype 2, 24% le génotype 3, 4% le génotype 4, 2% le génotype 6; 75% étaient des hommes ; 8% étaient noirs ; 66% étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun n'avait de cirrhose et 80% avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80% des patients étaient transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-administration étaient la ciclosporine ≤ 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute et aucun échec virologique en cours de traitement.
Etude clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d'une maladie rénale chronique de stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou 16 semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 27% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 4% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59% étaient des hommes ; 73% étaient blancs ; 80% étaient naïfs de traitement VHC ; 13% étaient cirrhotiques et 65% avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l'inclusion ; 7% avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ; 17% avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76% avaient une maladie rénale chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97% (98/101). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu'à leur dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n'ayant pas conservé une RVS, l'un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par Maviret, tandis que l'autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total de patients). Les taux de réponse observés chez les patients ≥ 65 ans sont similaires à ceux des patients < 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ayant reçu Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l'étude DORA (Partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79% étaient infectés par un VHC de génotype 1 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55% étaient des femmes ; 11% étient noirs ; 77% étaient naïfs de traitement VHC; 23% avaient préalablement été traités par interféron ; 4% étaient co-infectés par le VIH ; aucun n'avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle : 32 à 109 kg).
Le taux de RVS global était de 100% (47/47). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique.
Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret en granulés pour les données d'études cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l'efficacité de Maviret granulés en fonction du poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
MAVIRET 100 mg / 40 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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