Giltéritinib (fumarate) 40 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Xospata doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre le giltéritinib, les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire doivent avoir la confirmation de la mutation du gène FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) au moyen d'un test validé.
Xospata peut être réintroduit chez les patients après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) (voir tableau 1).
<u>Posologie </u>
La dose initiale recommandée est de 120 mg de giltéritinib (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.
Les paramètres biochimiques sanguins, y compris la créatine phosphokinase, doivent être évalués avant le début du traitement, au jour 15 puis chaque mois pendant toute la durée du traitement.
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l'initiation du traitement par le giltéritinib, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de trois mois (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse peut être tardive ; par conséquent, la poursuite du traitement à la dose prescrite pendant au maximum 6 mois doit être envisagée afin de permettre l'observation d'une réponse clinique.
En l'absence de réponse [le patient n'a pas obtenu de rémission complète composite (RCc)] après
4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 200 mg (cinq comprimés de 40 mg) une fois par jour, si elle est tolérée ou cliniquement justifiée.
<i>Modifications de la dose </i>
<b>Tableau 1 : Recommandations pour l'interruption, la réduction de la dose et l'arrêt du </b><b>traitement par Xospata chez les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Critères</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Administration de Xospata</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome de différenciation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• En cas de suspicion d'un syndrome de <br/>différenciation, administrer des corticoïdes et <br/>mettre en place une surveillance <br/>hémodynamique (voir rubrique 4.4). <br/>• Interrompre le giltéritinib si les signes et/ou <br/>symptômes sévères persistent pendant plus <br/>de 48 heures après le début des corticoïdes. <br/>• Reprendre le giltéritinib à la même dose <br/>lorsque les signes et symptômes reviennent à <br/>un niveau de Grade 2<sup>a </sup>ou inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome d'encéphalopathie postérieure <br/>réversible</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter le giltéritinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Intervalle QTcF > 500 ms</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le giltéritinib. <br/>• Reprendre le giltéritinib à une dose réduite <br/>(80 mg ou 120 mg<sup>b</sup>) lorsque l'intervalle <br/>QTcF revient à ± 30 ms de sa valeur à <br/>l'initiation du traitement, ou à ≤ 480 ms.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Intervalle QTcF augmenté de > 30 ms à <br/>l'ECG au jour 8 du cycle 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Confirmer par un ECG au jour 9. <br/>• Si confirmé, envisager une réduction de la <br/>dose à 80 mg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pancréatite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le giltéritinib jusqu'à résolution <br/>de la pancréatite. <br/>• Reprendre le traitement par le giltéritinib à <br/>une dose réduite (80 mg ou 120 mg<sup>b</sup>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autre toxicité de Grade 3<sup>a </sup>ou supérieure <br/>considérée comme reliée au traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le giltéritinib jusqu'à la <br/>disparition de la toxicité ou son retour à un <br/>niveau de Grade 1<sup>a</sup>. <br/>• Reprendre le traitement par le giltéritinib à <br/>une dose réduite (80 mg ou 120 mg<sup>b</sup>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">GCSH programmée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le traitement par le giltéritinib <br/>une semaine avant l'administration du <br/>protocole de conditionnement pour la GCSH. <br/>• Le traitement peut être repris 30 jours après <br/>la GCSH en cas de succès de la prise de <br/>greffe, d'absence de maladie du greffon <br/>contre l'hôte aiguë de grade 2 et en cas de <br/>RCc<sup>c</sup>.</td> </tr> </table>a. Le Grade 1 est léger, le Grade 2 est modéré, le Grade 3 est sévère, le Grade 4 engage le pronostic vital.
b. La dose quotidienne peut être réduite de 120 mg à 80 mg ou de 200 mg à 120 mg.
c. RCc est définie comme le total des taux de rémission, RC (voir rubrique 5.1 pour la définition de la RC), RCp [RC avec récupération plaquettaire partielle (< 100 x 10<sup>9</sup>/L)] et RCh (RC avec récupération hématologique partielle et neutropénie résiduelle < 1 x 10<sup>9</sup>/L avec ou sans récupération plaquettaire complète).
Xospata doit être administré à peu près à la même heure chaque jour. Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, celle-ci doit être administrée dès que possible le jour même et les patients doivent reprendre le schéma d'administration normal le jour suivant. En cas de vomissements après la prise, les patients ne doivent pas prendre une autre dose mais ils doivent reprendre le schéma d'administration normal le jour suivant.
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Xospata n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées dans cette population (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Xospata chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Compte tenu de la liaison <i>in vitro </i>à 5HT<sub>2B </sub>(voir
rubrique 4.5), il existe un impact potentiel sur le développement cardiaque des patients âgés de moins de 6 mois.
<u>Mode d'administration </u>
Xospata est administré par voie orale.
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être cassés ni écrasés.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
et pendant au moins deux mois après la dernière administrationAtteinte cardiovasculaire, antécédent
Femme en âge de procréer
durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitementGrossesse
Homme en âge de procréer
au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administrationHypokaliémie
Hypomagnésémie
Reprise du traitement
après un événement d'allongement de l'intervalle QT
Source : ANSM
Interactions
giltéritinib <> millepertuisContre-indication
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuisContre-indication
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Précaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de procréer sept jours avant le début du traitement par Xospata. Il est recommandé aux femmes en capacité de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesse inférieur à 1 %) durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas si le giltéritinib est susceptible de réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière. Les hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Xospata (voir
rubrique 4.4).
Grossesse
Le giltéritinib peut nuire au développement du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du giltéritinib chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat ont démontré que le giltéritinib entraînait une inhibition de la croissance fœtale, une augmentation du nombre de morts de l'embryon/fœtus et une teratogénicité (voir rubrique 5.3). Xospata n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le giltéritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du giltéritinib et de ses métabolites dans le lait des rates allaitantes ainsi qu'une distribution dans les tissus des petits par le biais du lait de la mère (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les enfants nourris au sein ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xospata et pendant au moins deux mois après la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du giltérinitib sur la fertilité humaine.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le fumarate de giltéritinib est un inhibiteur de FLT3 et d'AXL.
Le giltéritinib inhibe la signalisation et la prolifération du récepteur FLT3 dans les cellules exprimant FLT3 de manière exogène, ce qui inclut FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y, et induit l'apoptose des cellules leucémiques exprimant FLT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire recevant 120 mg de giltéritinib, une inhibition substantielle (> 90 %) de la phosphorylation de FLT3 a été obtenue rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) puis maintenue, comme l'a montré un test de l'activité inhibitrice plasmatique (AIP) réalisé ex vivo.
Allongement de l'intervalle QT
Une augmentation liée à la concentration du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion a été observée à des doses de giltéritinib variant de 20 à 450 mg. La variation moyenne prédite du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion à l'état d'équilibre moyen Cmax (282,0 ng/mL) à la dose quotidienne de 120 mg était de 4,96 ms, avec une borne supérieure d'IC unilatéral à 95 % de 6,20 ms.
Efficacité et sécurité clinique
LAM en rechute ou réfractaire
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées lors de l'étude de phase III contrôlé contre comparateur actif (2215-CL-0301).
Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)
L'étude ADMIRAL est une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée, de phase III réalisée chez des patients adultes présentant une LAM en rechute ou réfractaire et porteurs d'une mutation FLT3, déterminée par le test de mutation LeukoStrat® CDx FLT3. Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le giltéritinib ou l'une des chimiothérapies de rattrapage suivantes (247 dans le bras giltéritinib et 124 dans le bras chimiothérapie de rattrapage) : • cytarabine 20 mg deux fois par jour par injection sous-cutanée (SC) ou perfusion intraveineuse (IV) pendant 10 jours (jours 1 à 10) (LoDAC) ;
• azacitidine 75 mg/m² une fois par jour par voie SC ou IV pendant 7 jours (jours 1 à 7) ;
• mitoxantrone 8 mg/m², étoposide 100 mg/m² et cytarabine 1 000 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC) ;
• facteur de croissance hématopoïétique granulocytaire humain 300 mcg/m² une fois par jour en SC pendant 5 jours (jours 1 à 5), fludarabine 30 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2 000 mg/m² une fois par jour en IV pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine 10 mg/m² une fois par jour en IV pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida).
Les patients inclus étaient en rechute ou réfractaires après un traitement de la LAM en première ligne et ils ont été stratifiés en fonction de la réponse au traitement antérieur de la LAM et de la chimiothérapie présélectionnée, à savoir d'intensité élevée ou faible. Si l'étude a inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, les patients présentant une leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou une LAM lié à un traitement ont, en revanche, été exclus.
Seize patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique. Des réductions de la dose étaient possibles en cas d'effets indésirables et des augmentations de la dose étaient possibles chez les patients ne répondant pas à la dose initiale de 120 mg.
Parmi les patients présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de rattrapage, 60,5 % ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie d'intensité élevée et 39,5 % une chimiothérapie de faible intensité. Les chimiothérapies MEC et FLAG-Ida ont été administrées jusqu'à deux cycles en fonction de la réponse au premier cycle. Les chimiothérapies LoDAC et azacitidine ont été administrées en cycles continus de 4 semaines jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables dans les deux bras de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 62 ans (plage : 20 à 84 ans) dans le bras giltéritinib et de 62 ans (plage : 19 à 85 ans) dans le bras chimiothérapie de rattrapage. Dans l'étude, 42 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 12 % étaient âgés de 75 ans et plus. La proportion de patients de sexe féminin était de cinquante-quatre pour cent. La plupart des patients de cette étude étaient caucasiens (59,3 %) ; 27,5 % étaient asiatiques, 5,7 %, noirs, 4 %, d'une autre ethnicité et
3,5 %, d'une ethnicité inconnue. La majorité des patients (83,8 %) présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients étaient porteurs des mutations confirmées suivantes : FLT3-ITD seulement (88,4 %), FLT3-TKD seulement (8,4 %), FLT3-ITD et FLT3-TKD (1,9 %). Douze pour cent des patients avaient reçu un traitement antérieur par un autre inhibiteur de FLT3. La majorité des patients (73 %) étaient atteints de LAM avec une cytogénétique de risque intermédiaire, 10 % avaient une cytogénétique défavorable, 1,3 % une cytogénétique favorable et 15,6 % une cytogénétique non classée.
Avant le traitement par le giltéritinib, 39,4 % des patients présentaient une LAM d'emblée réfractaire et la majorité de ces patients étaient classés comme réfractaires après 1 cycle de chimiothérapie d'induction, 19,7 %, une LAM en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique et 41 %, une LAM en rechute sans GCSH allogénique.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traiter (ITT), mesurée depuis la date de randomisation jusqu'au décès toutes causes confondues (nombre d'évènements analysés : 261). Les patients randomisés dans le bras giltéritinib ont montré une survie significativement plus longue comparativement au bras de la chimiothérapie (risque relatif 0,637 ; IC 95 % 0,490 – 0,830 ; valeur p unilatérale : 0,0004). La SG médiane était de 9,3 mois chez les patients recevant le giltéritinib et de 5,6 mois chez ceux recevant la chimiothérapie. L'efficacité a également été confirmée par le taux de rémission complète (RC)/le taux de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) (Tableau 3, Figure 1).
Tableau 3 : Étude ADMIRAL : survie globale et rémission complète chez des patients présentant une LAM en rechute ou réfractaire
| Giltéritinib (N = 247) |
Chimiothérapie (N = 124) |
|
| Survie globale | ||
| Décès, n (%) | 171 (69,2) | 90 (72,6) |
| Médiane, en mois (IC à 95 %) | 9,3 (7,7 ; 10,7) | 5,6 (4,7 ; 7,3) |
| Risque relatif (IC à 95 %) | 0,637 (0,490 ; 0,830) | |
| Valeur p (unilatérale)g | 0,0004 | |
| Taux de survie à 1 an, % (IC à 95 %) | 37,1 (30,7 ; 43,6) | 16,7 (9,9 ; 25) |
| Rémission complète | ||
| RCa (IC à 95 %b) | 21,1 % (16,1 ; 26,7) | 10,5 % (5,7 ; 17,3) |
| RChd (IC à 95 %b) | 13 % (9 ; 17,8) | 4,8 % (1,8 ; 10,2) |
| RC/RCh (IC à 95 %b) | 34 % (28,1 ; 40,3) | 15,3 % (9,5 ; 22,9) |
IC : intervalle de confiance
a. La RC était définie par les critères suivants : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, myélogramme normal avec blastes < 5 %, indépendance vis-à-vis de la transfusion de globules rouges et de plaquettes et absence de preuve d'une leucémie extramédullaire.
b. Le taux avec IC à 95 % était calculé par la méthode exacte, fondée sur la distribution binomiale.
c. La RCh était définie par les critères suivants : blastes médullaires < 5 %, récupération hématologique partielle : nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,5 x 109/L et plaquettes ≥ 50 x 109/L, absence de preuve d'une leucémie extramédullaire et classement en RC impossible.
Figure 1 : Étude ADMIRAL : courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Pour les patients ayant obtenu une RC/RCh, le délai médian d'obtention d'une première réponse était de 3,7 mois (plage : 0,9 à 10,6 mois) dans le bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le bras chimiothérapie de rattrapage. Le temps médian d'obtention de la meilleure réponse de RC/RCh était de 3,8 mois (plage : 0,9 à 16 mois) dans le bras giltéritinib et de 1,2 mois (plage : 1 à 2,6 mois) dans le bras chimiothérapie de rattrapage.
Étude CHRYSALIS (2215-CL-0101)
L'étude justificative de phase I/II d'escalade de doses 2215-CL-0101 a inclus 157 patients présentant une LAM avec mutation FLT3, ayant reçu 1 ou > 1 ligne antérieure de traitement dans le groupe des doses combinées (à savoir, 80 mg, 120 mg ou 200 mg) ; 31,2 % avaient reçu 1 ligne antérieure de traitement et 68,8 % avaient reçu > 1 ligne antérieure de traitement.
Le taux de réponse (RC/RCh) observé dans l'étude 2215-CL-0101 chez les patients ayant reçu
> 1 ligne antérieure de traitement a été de 21,4 % et 15,7 % respectivement pour la dose de 120 mg et pour les doses combinées. La SG médiane a été de 7,2 mois et 7,1 mois respectivement pour la dose de 120 mg et pour les doses combinées.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xospata dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
arthralgie
aspartate aminotransférase augmentée
asthénie
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
constipation
diarrhée
douleur aux extrémités
dyspnée
fatigue
hypotension
myalgie
nausée
toux
étourdissement
œdème périphérique
Source : ANSM
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