Giapreza 2,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : médicaments en cardiologie, autres stimulants cardiaques, code ATC : C01CX09
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'angiotensine II augmente la tension artérielle par vasoconstriction. La libération accrue d'aldostérone par action directe de l'angiotensine II sur la paroi vasculaire est induite par la liaison aux récepteurs de l'angiotensine II de type 1, couplés aux protéines G au niveau des cellules des muscles lisses vasculaires, stimulant la phosphorylation de la myosine dépendante du complexe Ca²⁺- calmoduline et provoquant une contraction du muscle lisse.
La dose de Giapreza est augmentée jusqu'à obtention de l'effet pour chaque patient. Dans l'étude ATHOS-3, le délai médian d'augmentation de la tension artérielle était d'environ 5 minutes. L'effet sur la tension artérielle est maintenu au moins pendant les trois premières heures de perfusion intraveineuse continue. En raison de la courte demi-vie de l'angiotensine II (moins d'une minute), un arrêt brutal d'un traitement par l'angiotensine II peut entraîner une hypotension de rebond (voir rubrique 4.4). Par conséquent, une fois que l'état de choc sous-jacent s'est suffisamment amélioré, il est recommandé de diminuer la dose progressivement jusqu'à 15 ng/kg par minute, selon les besoins, en fonction de la tension artérielle (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L'étude ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock - angiotensine II pour le traitement des chocs à haut débit) était un essai de phase 3 randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, international, multicentrique, portant sur la sécurité et l'efficacité, dans lequel 321 adultes présentant un choc septique ou tout autre choc distributif avec hypotension persistante malgré une fluidothérapie et l'administration de vasopresseurs ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Giapreza ou un placebo. Les doses de Giapreza ou de placebo ont été ajustées à une pression artérielle moyenne cible (PAM) ≥ 75 mmHg pendant les 3 premières heures de traitement, tandis que les doses des autres vasopresseurs étaient maintenues. Entre la troisième heure et la quarante-huitième heure, les doses de Giapreza ou de placebo ont été ajustées pour maintenir la PAM entre 65 et
70 mmHg tout en réduisant les doses des autres vasopresseurs.
Pour être inclus dans l'essai, les patients devaient présenter comme caractéristiques cliniques un choc à
haut débit défini par un index cardiaque > 2,3 l/min/m² ou une saturation veineuse centrale en oxygène > 70 % avec une pression veineuse centrale (PVC) > 8 mmHg. Les patients devaient également présenter une hypotension réfractaire aux catécholamines (HRC). C'est-à-dire qu'ils avaient nécessité une dose totale de vasopresseur > 0,2 mcg/kg/min pendant 6 à 48 heures, pour maintenir une pression artérielle moyenne (PAM) entre 55 et 70 mmHg et reçu au moins 25 ml/kg de cristalloïde ou équivalent colloïdal dans les 24 heures qui précèdent et devaient avoir été stabilisés par une réanimation volémique adéquate selon l'avis du médecin responsable.
Sur les 321 patients traités dans l'essai de phase 3, 195 étaient des hommes (60,7 %), 257 (80 %) étaient d'origine caucasienne, 33 (10 %) d'origine noire et 31 (10 %) d'autres origines. L'âge médian était de 64 ans (intervalle : 22 à 89 ans). Les patients ayant nécessité des doses élevées de stéroïdes, les patients ayant des antécédents d'asthme ou de bronchospasme non ventilés mécaniquement et les patients atteints du syndrome de Raynaud ont été exclus. Les patients présentant des saignements actifs, une ischémie mésentérique, une insuffisance hépatique, un score MELD ≥ 30, un score CV SOFA ≤ 3 et les patients présentant des brûlures étendues ont également été exclus. 91 % des sujets présentaient un choc septique ; les autres sujets présentaient d'autres formes de choc distributif telles qu'un choc neurogénique. Les patients ayant subi un choc cardiogénique ont été exclus (voir rubrique 4.4).
Au moment de l'administration du médicament à l'étude, 97 % des sujets recevaient de la noradrénaline, 67 % de la vasopressine, 15 % de la phényléphrine, 13 % de l'épinéphrine et 2 % de la dopamine. 83 % des sujets avaient reçu deux vasopresseurs ou plus et 47 % trois vasopresseurs ou plus avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients n'avaient pas nécessairement été traités avec les doses maximales d'autres vasopresseurs au moment de la randomisation. Sur les 321 patients,
227 (71 %) recevaient une dose initiale équivalente de noradrénaline (NED) inférieure à 0,5 mcg/kg/min, 73 patients (23 %) recevaient une dose initiale équivalente de noradrénaline supérieure ou égale à
0,5 mcg/kg/min et inférieure à 1 mcg/kg/min et 21 patients (6 %) recevaient des doses élevées de vasopresseurs (NED ≥ 1,0 mcg/kg/min). L'effet de Giapreza lorsqu'il est ajouté aux doses maximales d'autres vasopresseurs est inconnu.
Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de sujets ayant obtenu une PAM ≥ 75 mmHg ou une augmentation de la PAM ≥ 10 mmHg sans augmentation de la dose initiale de vasopresseur après 3 heures.
Le critère principal d'évaluation a été atteint chez 70 % des patients randomisés sous Giapreza comparativement à 23 % des sujets sous placebo ; p < 0,0001 (effet du traitement chez 47 % des patients). L'effet du traitement a été constant dans les sous-ensembles à risque élevé de patients présentant une PAM initiale faible ou un score APACHE II élevé, ceux-ci étant les critères de stratification utilisés (tableau 2).
Tableau 2 : Critères principaux d'évaluation de l'efficacité : réponse de la PAM
après 3 heures (population mITT et sous-groupes)

Sous-groupe	Taux de réponse au placebo	Taux de réponse à Giapreza
Tous les patients	37/158 patients 23 %	114/163 patients 70 %
PAM initiale < 65 mmHg	10/50 patients 20 %	28/52 patients 54 %
Score APACHE II initial > 30	17/65 patients 26 %	38/58 patients 66 %

mITT = population en intention de traiter modifiée
Dans le groupe traité par Giapreza, le délai médian pour atteindre le critère d'évaluation cible de la PAM était de 5 minutes. L'effet sur la PAM s'est maintenu pendant au moins les trois premières heures de traitement. La dose médiane de Giapreza était de 10 ng/kg/min après 30 minutes. Sur les 114 répondants
après 3 heures, seulement 2 (1,8 %) ont reçu plus de 80 ng/kg/min.
La mortalité au jour 28 était de 46 % pour le groupe traité par Giapreza et de 54 % pour le groupe placebo (rapport de risque de 0,78 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,57 à 1,07).
Il n'existe pas d'études appropriées permettant de déterminer l'effet de Giapreza sur la morbidité et la mortalité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Giapreza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypotension chez des enfants présentant une hypotension persistante malgré une fluidothérapie et l'administration de vasopresseurs.