Ghryvelin 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet
Posologie
L'utilisation de GHRYVELIN doit être suivie par un médecin ou un professionnel de la santé expérimenté dans le diagnostic du déficit en hormone de croissance.
<u>Posologie </u>
La dose est calculée en fonction du poids corporel du patient. La dose unique de suspension reconstituée recommandée est de 500 μg de macimoréline par kg de poids corporel.
La libération de l'hormone de croissance doit être évaluée grâce au prélèvement de trois échantillons de sang 45, 60 et 90 minutes après l'administration du médicament.
<i>Interruption du traitement par l'hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectant </i><i>directement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine </i>
Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par hormone de croissance (GH, somatotropine) ou qui prenent des médicaments affectant directement la sécrétion hypophysaire de somatotropine (par ex. substances analogues à la somatostatine, clonidine, lévopoda et agonistes de la dopamine) d'interrompre leur traitement 1 mois au moins avant le test avec macimoréline. En effet, ces substances pourraient donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi rubriques 4.4 et 4.5).
<i>Insuffisances rénale et/ou hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité de la macimoréline chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Si la macimoréline est administrée à des patients souffrant d'une insuffisance rénale et/ou hépatique, une augmentation potentielle de la concentration plasmatique de macimoréline ne peut être exclue. L'effet potentiel sur l'intervalle QTc est inconnu. Par conséquent, des contrôles ECG peuvent être recommandés avant l'administration de la macimoréline ainsi que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration (voir aussi rubrique 4.4). D'après les connaissances actuelles, il est peu probable que cet effet potentiel diminue la spécificité du test.
<i>Patients âgés </i>
La sécrétion de l'hormone de croissance diminue normalement avec l'âge. L'efficacité de la macimoréline chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été établie. Chez les patients jusqu'à 60 ans, les performances diagnostiques des tests MAC (test de stimulation avec la macimoreline) et ITT (test de tolérance à l'insuline) se sont révélées comparables. Dans la tranche d'âge des 60 à
65 ans, les données disponibles limitées n'indiquent pas la nécessité d'établir un seuil limite différent.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de la macimoréline chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir aussi rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Voie orale.
Les granulés de GHRYVELIN doivent être reconstitués avec de l'eau et être utilisés dans les
30 minutes suivant leur préparation. La suspension reconstituée doit être administrée par voie orale à des patients à jeun depuis au moins 8 heures et n'ayant pas fait d'exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test, ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux d'hormone de croissance.
Le nombre de sachets de test requis dépend du poids corporel. Un sachet sera nécessaire pour un patient ≤ 120 kg; deux sachets seront requis si le patient pèse plus de 120 kg. L'intégralité du contenu d'un sachet est dissoute dans 120 ml, et celui de deux sachets dans 240 ml, le cas échéant.
Le volume (en ml) de la suspension requise pour la dose recommandée de 0,5 mg/kg de macimoréline équivaut au poids corporel du patient en kg. Par exemple, un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de suspension de macimoréline.
<i>Évaluation du jeûne et de l'absence d'activité physique intense antérieure </i>
Avant d'utiliser GHRYVELIN, il est important de s'assurer que le patient est à jeun depuis 8 heures au moins et qu'il n'a pas pratiqué d'exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test, ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux de l'hormone de croissance. Si l'une de ces conditions n'est pas réunie, le test de stimulation de l'hormone de croissance doit être reprogrammé ultérieurement.
Au cours du test, le patient doit rester à jeun jusqu'à la fin du prélèvement sanguin. Un apport liquidien allant jusqu'à 100 ml d'eau non gazeuse est autorisé dans l'heure précédant l'administration de la dose, ainsi que dans l'heure suivant l'administration de la dose (voir rubrique 4.4).
<u>Utilisation à long terme </u>
La macimoréline est indiquée en tant que test diagnostique en dose unique. Aucune information n'est disponible sur la sécurité et les effets de la macimoréline en cas d'utilisation à long terme.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Allongement d'un intervalle de l'électrocardiogramme
intervalle QTcDiabète insipide
Espace QT allongé
à type de torsades de pointesFemme en âge de procréer
Grossesse
Infarctus du myocarde, antécédent
Insuffisance cardiaque
Insuffisance surrénalienne
Maladie de Cushing
Maladie hypothalamique
Maladie thyroïdienne
Patient à risque d'arythmie
Syndrome du QT long
unité cardiovasculaireTorsades de pointes, antécédent
unité cardiovasculaireTraitement corticostéroïde
Traitement hormonal substitutif
traitement par l'hormone de croissance (GH), après au moins un mois après arrêt du traitement hormonalTraitement par des analogues de la somatostatine
médicaments agissant sur la production de somatotropine par l'hypophyse, après au moins un mois après arrêt du traitement hormonalTrouble hormonal
affection gonadiqueagonistes dopaminergiques
médicaments agissant sur la production de somatotropine par l'hypophyse, après au moins un mois après arrêt du traitement hormonalclonidine
médicaments agissant sur la production de somatotropine par l'hypophyse, après au moins un mois après arrêt du traitement hormonaldopa et dérivés de la dopa
médicaments agissant sur la production de somatotropine par l'hypophyse, après au moins un mois après arrêt du traitement hormonal
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates au moment de l'administration de la macimoréline.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la macimoréline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. La macimoréline n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
Le risque d'excrétion de la macimoréline ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connu. Ce risque ne peut être exclu chez les enfants allaités. Il est recommandé, soit d'interrompre l'allaitement, soit de s'abstenir de macimoréline en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du test pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité animale (voir rubrique 5.3) ou la fertilité chez l'homme ou la femme.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
ATC: V04CD06
Mécanisme d'action
La macimoréline est un peptidomimétique disponible sous forme orale qui présente une activité sécrétagogue de l'hormone de croissance (GH) similaire à la ghréline. La macimoréline stimule la libération de l'hormone de croissance en activant des récepteurs sécrétagogues de l'hormone de croissance présents dans l'hypophyse et l'hypothalamus.
Effets pharmacodynamiques
Stimulation de l'hormone de croissance
Dans des études de détermination de la dose menées sur des sujets sains, la stimulation maximale de la sécrétion de l'hormone de croissance a été obtenue après administration d'une dose unique de
0,5 mg/kg de macimoréline. Les taux d'hormone de croissance les plus élevés ont été observés environ 45 à 60 minutes après l'administration de la macimoréline.
Lors d'une étude diagnostique comparant la macimoréline au test de tolérance à l'insuline (ITT), les concentrations de l'hormone de croissance stimulée après l'administration de la macimoréline étaient en moyenne 1,4 fois plus élevées qu'avec le test ITT.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été analysés dans le cadre d'une étude dédiée à l'étude de l'intervalle QT cherchant à déterminer, au moyen de 60 sujets sains divisés en trois groupes distincts, les effets d'une dose suprathérapeutique de macimoréline (2 mg/kg, c.-à-d., 4 fois la dose recommandée) en comparaison avec un placebo et de la moxifloxacine. Cette étude a montré un changement moyen ajusté de l'intervalle QTcF en fonction du placebo et de la valeur de départ (intervalle de confiance unilatéral supérieur de 95 %) de 9,6 ms (11,4 ms) 4 h après l'administration de la dose (voir aussi rubrique 4.4), Un allongement similaire de l'intervalle QTcF a également été observé dans le cadre d'une étude de dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose
[0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg (2 fois et 4 fois la dose recommandée, respectivement)]. Les trois niveaux de dose étudiés ont montré une augmentation de l'allongement de l'intervalle QTcF similaire dans l'étude dédiée consacrée à l'intervalle QT, ce qui suggère une absence de modification liée à la dose. Le mécanisme expliquant l'allongement QTcF observé reste inconnu.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité diagnostique de GHRYVELIN a été établie à l'occasion d'une étude croisée, randomisée, en ouvert et à dose unique (AEZS-130-052) ayant pour but de comparer le pourcentage de concordance entre les résultats du test macimoréline (MAC) et ceux du test de tolérance à l'insuline (ITT). Quatre groupes de patients ont été évalués: trois groupes de patients adultes présentant une probabilité de déficit en hormone de croissance différente avant le test (groupe A, (probabilité élevée); groupe B, (probabilité intermédiaire); groupe C, (faible probabilité) et un groupe composé de sujets témoins sains (groupe D).
Pour le test MAC comme pour le test ITT, les concentrations sériques enhormone de croissance ont été mesurées 30, 45, 60 et 90 minutes après l'administration. Le test a été considéré positif [le déficit en hormone de croissance (GHD) a bien été diagnostiqué] si le taux sérique maximum d'hormone de croissance observé après la stimulation était inférieur au seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test MAC ou 5,1 ng/ml pour le test ITT.
Les taux d'hormone de croissance ont été déterminés de manière centralisée grâce au dosage IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Royaume-Uni).
Les pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les résultats du test ITT et ceux du test MAC ont été utilisés pour évaluer les performances du test MAC. Un pourcentage de concordance négatif traduit la proportion des patients dont le test ITT est négatif (c.-à-d., ceux ne présentant pas de GHD selon l'ITT) et dont le test MAC est également négatif. En présence d'un pourcentage de concordance négatif élevé, le test MAC ne diagnostiquera pas à tort un patient sans GHD alors que le test ITT indique qu'il présente un GHD. Un pourcentage de concordance positif traduit la proportion des patients dont le test ITT est positif (c.-à-d., ceux présentant un GHD selon l'ITT) et dont le test macimoréline est également positif. En présence d'un pourcentage de concordance élevé, le test MAC ne diagnostiquera pas à tort un patient avec GHD alors que le test ITT indique qu'il ne présente pas un
GHD.
La sensibilité et la spécificité des deux tests de stimulation de l'hormone de croissance ont été estimées, en partant du principe que tous les sujets du groupe A présentant une probabilité élevée de GHD étaient de « vrais » sujets adultes atteints d'un déficit en hormone croissance (AGHD) et que tous les sujets sains du groupe D étaient de « vrais » sujets négatifs AGHD.
Résultats
Cent-cinquante-sept (157) sujets ont été soumis à l'un des deux tests au moins au cours de cette étude, dont 59 % étaient des hommes, 41 % des femmes et 86 % étaient de race blanche. L'âge moyen était de 41 ans (intervalle: 18 - 66 ans) et l'indice de masse corporelle de 27,5 kg/m2 (intervalle:
16 – 40 kg/m2). Les données concernant les deux tests étaient disponibles pour 140 sujets; 38 (27 %) du groupe A, 37 (26 %) du groupe B, 40 (29 %) du groupe C et 25 (18 %) du groupe D. Un des
154 tests MAC (0,6 %) réalisés a échoué en raison d'une erreur technique et 27 des 157 tests
ITT (17,2 %) réalisés ont échoué, car l'induction d'une hypoglycémie sévère (c.-à-d., le stimulus) n'a pu être obtenue.
Les estimations relatives aux pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les tests MAC et ITT pour l'ensemble de la population étudiée étaient de 94 % et 74 % avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 85 % et 63 %, respectivement. Les pourcentages de concordance négatifs et positifs entre le test MAC et le test ITT chez les sujets présentant un risque intermédiaire ou faible (groupes B et C) étaient de 93 % et 61 %, avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 80 % et 43 %, respectivement. Ces résultats s'appuient sur les valeurs maximales de l'hormone de croissance (concentrations maximales de l'hormone de croissance à tous les points de mesures).
Les estimations ponctuelles de la sensibilité variaient entre 0,87 et 0,90 pour le test MAC et entre 0,97 et 1,0 pour le test ITT, selon que les données des sujets du groupe A non appariés étaient incluses ou excluses, respectivement. Les deux tests de stimulation de l'hormone de croissance ont montré une
spécificité de 0,96, indépendamment de l'inclusion ou de l'exclusion des données des sujets non appariés du groupe A.
La reproductibilité a été testée sur un sous-ensemble de 34 sujets ayant été soumis à deux tests MAC. La concordance entre le résultat du premier test et celui du deuxième test a été observée dans 31 cas
(91,2 %).
Analyse post-hoc avec un seuil limite de 3,0 ng/ml pour le test ITT
Une analyse exploratoire des performances du test MAC a été menée sur la base d'un seuil limite du test ITT de 3,0 ng/ml. Les estimations relatives aux concordances négatives et positives étaient de
95 % et 86 % avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 87 % et 75 %, respectivement. La reproductibilité était de 97 %. Les estimations ponctuelles de la sensibilité et de la spécificité étaient de 87 % et 96 % pour les sujets du groupe A non appariés, respectivement.
Les deux critères d'évaluation primaires pré-définis dans l'étude 052 (limite inférieure de l'IC à 95 % pour un pourcentage de concordance négatif ≥ 75 %, limite inférieure de l'IC à 95 % pour un pourcentage de concordance positif ≥ 70 %) sont atteints lors de l'utilisation d'un seuil limite ITT de 3,0 ng/ml et du seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test MAC.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec GHRYVELIN dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique concernant le diagnostic d'un déficit en hormone de croissance (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Patients âgés
La pharmacodynamique de la macimoréline n'a pas été suffisamment évaluée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
diarrhée
dysgueusie
fatigue
goût amer
goût métallique
nausée
sensation de chaleur
sensation vertigineuse
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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