Gentamicine (sulfate) 80 mg/2 ml (40 mg/ml) solution injectable

pill

Informations générales

  • Substance

    sulfate de gentamicine

  • Forme galénique

    Solution injectable

  • Voies d'administration

    Voie intramusculaire, Voie intraveineuse

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

ATTENTION : En l'absence de données, l'administration de Gentamicine solution injectable par voie inhalée n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose dépend de la gravité du tableau clinique, du terrain, de la fonction rénale du patient et de la bactérie identifiée.

La dose est exprimée selon le poids corporel du patient.

Il existe plusieurs présentations de gentamicine dont certaines sont plus adaptées aux fortes doses à administrer par voie intraveineuse (dosage 160 mg).

VOIE INTRAVEINEUSE ET INTRAMUSCULAIRE

Les schémas d'administration sont identiques pour la voie intraveineuse et pour la voie intramusculaire.

Adulte

Chez le sujet à fonction rénale normale

Traitement curatif

Rythmes d'administration

Le schéma posologique préférentiel est la dose unique journalière (DUJ), soit la totalité de la dose journalière administrée en une seule injection quotidienne (voir rubrique 4.4).

Une dose journalière répartie en 2 à 3 injections quotidiennes est possible, notamment dans certaines situations (notamment les endocardites).

Doses

La dose varie de 3 à 8 mg/kg/jour selon les recommandations officielles, la dose maximale de 8 mg/kg/jour étant surtout recommandée en début de traitement, dans des infections graves et/ou en cas de risque d'infection due à une souche bactérienne de sensibilité diminuée ayant une concentration minimale inhibitrice (CMI) augmentée à la gentamicine.

Durée de traitement

La gentamicine est généralement utilisée en début de traitement d'une association d'antibiotiques, et pour une durée maximale de 5 jours, avec arrêt généralement après 24 à 72 heures de traitement (correspondant à l'obtention des résultats de l'antibiogramme).

Dosages plasmatiques

Comme pour tout aminoside, le suivi d'un traitement par gentamicine peut nécessiter la surveillance des concentrations plasmatiques de l'antibiotique. Le pic plasmatique (Cmax) évalue l'efficacité (atteinte des objectifs pharmacocinétiques-pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1) et la concentration résiduelle (Cmin) est prédictive de la toxicité. Les dosages plasmatiques ne doivent pas être systématiques et sont à réserver à certaines situations selon les recommandations en vigueur.

Entre autre, il n'y a pas lieu d'effectuer de dosages plasmatiques pour un traitement d'une durée de 3 jours maximum chez des patients pour lesquels aucune modification des paramètres pharmacocinétiques n'est attendue. En revanche, les dosages plasmatiques sont à pratiquer comme suit :

  • dosage du pic plasmatique à effectuer : 30 minutes après la fin de la perfusion de l'aminoside (dont la durée doit également être de 30 minutes) ; après la première injection de l'aminoside chez des patients sévères.

  • dosage de la concentration résiduelle à effectuer : si la durée de traitement est supérieure à 5 jours (dosage à effectuer après 48 heures de traitement) ou en cas d'insuffisance rénale ; si les taux résiduels (Cmin) sont supérieurs aux objectifs maximaux de concentrations pour la gentamicine [Pic (Cmax) = 30 à 40 mg/l ; Résiduelle (Cmin) < 0,5 mg/l] requérant un espacement des injections.

Traitement prophylactique

L'antibioprophylaxie en chirurgie et médecine interventionnelle doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période pré-opératoire, à 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.
L'administration de l'antibiotique doit précéder le début de l'intervention d'environ 30 minutes.
L'administration intra-veineuse est requise.

Chez le sujet insuffisant rénal

Traitement curatif

Il est indispensable de privilégier le schéma en DUJ, de pratiquer des dosages plasmatiques (pic et résiduel) pour ajuster les posologies et les intervalles entre chaque injection, de privilégier les durées courtes de traitement (en règle générale : 1 ou 2 injections), de tenir compte des autres facteurs de risque favorisant la néphrotoxicité des aminosides, de surveiller les fonctions rénale et auditive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Première injection

La posologie de la première injection est identique à celle du sujet avec une fonction rénale normale, quel que soit le degré d'insuffisance rénale (incluant toutes les situations d'épuration extra-rénale).

En cas de dialyse, les injections doivent se faire 2 à 4 heures avant la séance de dialyse pour diminuer le potentiel de toxicité.

Si plusieurs injections

Il convient de pratiquer des réinjections à la même dose que celle de la première injection, sauf si nécessité d'une adaptation de la dose unitaire d'après le dosage du pic.

Insuffisant rénal sans épuration extra-rénale : aucune réinjection n'est à effectuer tant que le taux résiduel est supérieur au seuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Si le dosage de la résiduelle (généralement réalisé à la 24 heure) est supérieur au seuil de toxicité, il faut répéter le dosage 24 heures plus tard.

En cas d'impossibilités de pratiquer des dosages, le moment de réinjection est déterminé par la valeur de la clairance de la créatinine (schéma du Hartford Hospital) selon le tableau ci-après :

<table> <tbody><tr> <td> Clairance de la créatinine (ml/mn) </td> <td> Délai entre 2 injections </td> </tr> <tr> <td> 90-60 </td> <td> 24 heures </td> </tr> <tr> <td> 60-40 </td> <td> 36 heures </td> </tr> <tr> <td> 40-20 </td> <td> 48 heures </td> </tr> <tr> <td> &lt; 20 </td> <td> Dosage impératif du taux résiduel </td> </tr> </tbody></table>

Epuration extra-rénale continue : l'ajustement du traitement sera à envisager en réalisant des dosages répétés de la résiduelle ; la gentamicine est à réinjecter uniquement lorsque le taux est inférieur au seuil de toxicité (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Sujet âgé

Les modalités de traitement doivent être adaptées à la fonction rénale.

Sujet obèse

La dose en mg/kg doit être calculée en fonction du poids corrigé :

Poids corrigé = poids idéal + 0.43 x surcharge pondérale

(Surcharge pondérale = poids total - poids idéal)

Formule de Lorentz (poids idéal exprimé en kg) :

Femme = Taille (cm) - 100 - [Taille (cm) - 150] / 2

Homme = Taille (cm) - 100 - [Taille (cm) - 150] / 4

Conditions de l'utilisation de cette formule :

  • âge supérieur à 18 ans ;

  • taille entre 140 et 220 cm.

Insuffisant hépatique

La gentamicine est contre-indiquée en cas de cirrhose sévère de grades B et C selon la classification de Child-Pugh (voir rubrique 4.3). Dans les autres cas d'insuffisance hépatique, la prescription de gentamicine est possible et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Traitement curatif

Une attention particulière doit être portée sur la préparation (dilution) et la quantité administrée. Toute erreur, même faible, peut avoir un retentissement majeur sur les concentrations sériques obtenues.

Les doses exprimées en mg/kg chez le nourrisson et l'enfant sont les mêmes que chez l'adulte, et la dose unique journalière reste la règle.

Pour les nouveau-nés, il convient d'adapter les posologies selon l'âge post-conceptionnel en considérant les recommandations en vigueur.

Mode d'administration

Administration par voie intraveineuse (en perfusion de 30 minutes) ou par voie intramusculaire.

Pour la voie intraveineuse, la quantité de gentamicine à administrer est à diluer dans une solution pour perfusion (Glucose 5 % ou NaCl 0.9%) à raison de 50 à 200 ml environ en respectant une concentration maximale de 10 mg/ml.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Cirrhose

    grades B ou C selon la classification de Child-Pugh

  • Grossesse

  • Myasthénie

  • Voie sous-cutanée

Source : ANSM

interactions

Interactions

aminosides <> ataluren
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de potentialisation de la toxicité rénale de l’aminoside.
Conduite à tenir
-
aminosides <> autres aminosides
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administrations successives).
Conduite à tenir
Contre-indication : - en cas d'administration simultanée
aminosides <> botulique (toxine)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).
Conduite à tenir
Utiliser un autre antibiotique.
aminosides <> polymyxine B
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets néphrotoxiques.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.
aminosides <> curares
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Potentialisation des curares lorque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.
Conduite à tenir
Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
aminosides <> céfalotine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.
Conduite à tenir
Surveillance de la fonction rénale.
aminosides <> diurétiques de l'anse
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques de l'aminoside (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).
Conduite à tenir
Association possible sous contrôle de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléovestibulaire, et éventuellement, des concentrations plasmatiques de l'aminoside.
aminosides <> amphotéricine B
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque accru de néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
aminosides <> ciclosporine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule, avec majoration du risque néphrotoxique.
Conduite à tenir
-
aminosides <> organoplatines
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.
Conduite à tenir
-
aminosides <> tacrolimus
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous tacrolimus seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Conduite à tenir
-
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
médicaments ototoxiques <> autres médicaments ototoxiques
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'ototoxicité.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les indications doivent être limitées aux tableaux cliniques sévères en l'absence d'alternative. Dans le cas d'une exposition en cours de grossesse, il est souhaitable d'évaluer la fonction auditive du nouveau-né (oto-émissions).

Allaitement

L'allaitement est possible en cas de traitement par la gentamicine.

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres aminosides, code ATC : J01GB03

Mécanisme d'action

La gentamicine est un antibiotique de la famille des aminosides.

La gentamicine a un effet bactéricide à la fois sur la prolifération et sur l'état de latence des bactéries. Elle forme une liaison avec les sous-unités 30S des ribosomes bactériens, ce qui entraîne une « fausse lecture » de l'ARNm.

Effets pharmacodynamiques

La bactéricidie des aminosides est in vitro « concentration-dépendante ». Cette bactéricidie s'accompagne d'un effet post-antibiotique (EPA) prolongé et d'une résistance adaptative à la première dose (diminution de la vitesse de bactéricidie, augmentation des CMI et diminution de la durée de l'EPA).

En termes de pharmacocinétique-pharmacodynamie (PK/PD), l'efficacité est liée à la relation qui existe entre la concentration maximale obtenue après une injection (Cmax) et la CMI pour le germe impliqué.

L'effet thérapeutique est maximal si le ration Cmax/CMI est ≥ 8 à 10 ; la posologie utilisée doit permettre d'obtenir des pics de concentration plasmatique d'une valeur au moins égale à 8-10 fois la CMI du germe.

La gentamicine étant le plus souvent prescrite en probabiliste (germe et/ou sensibilité non connus), pour atteindre les objectifs de PK/PD, compte tenu des concentrations critiques de gentamicine (concentration critique supérieure à 4 mg/l), le pic plasmatique maximum ciblé est de 30 à 40 mg/l/

Les objectifs de PK/PD restent les mêmes quel que soit le terrain (insuffisant rénal, sujet âgé > 75 ans, obèse, femme enceinte et allaitante).

L'efficacité des aminosides n'est pas influencée par la densité bactérienne (absence d'effet inoculum).

Mécanismes de résistance

Les mécanismes de résistances acquises aux aminosides sont très variés. Les plus fréquents sont d'origine plasmidique, par l'intermédiaire de gènes codant des enzymes qui modifient, de façon variable, les différents aminosides.

Les autres mécanismes de résistance acquise sont l'efflux, une imperméabilité ou une mutation des protéines ribosomales. Ils affectent également de façon variable les différents aminosides. L'enzyme AAC(6')-Ib-cr est le premier capable d'inactiver à la fois les aminosides et les quinolones par acétylation.

La fréquence des résistances dans la flore intestinale lors de traitements systémiques est négligeable car ces molécules ne sont pas éliminées par voie digestive.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles de souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes :

Recommandations EUCAST (version 2.0, 2.012-01-01)

<table> <tbody><tr> <td> Micro-organismes </td> <td> Sensible </td> <td> Résistant </td> </tr> <tr> <td> Enterobacteriaceae </td> <td> S ≤ 2 mg/l </td> <td> R &gt; 4 mg/l </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas spp. </td> <td> S ≤ 4 mg/l </td> <td> R &gt; 4 mg/l </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter spp. </td> <td> S ≤ 4 mg/l </td> <td> R &gt; 4 mg/l </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus (S. aureus, staphylocoques à coagulase négative) </td> <td> S ≤ 1 mg/l </td> <td> R &gt; 1 mg/l </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées aux espèces </td> <td> S ≤ 2 mg/l </td> <td> R &gt; 4 mg/l </td> </tr> </tbody></table>

Spectre d'activité anti-bactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

<table> <tbody><tr> <td> ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Listeria monocytogenes </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus sensible à la méticilline </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Campylobacter coli </td> </tr> <tr> <td> Campylobacter jejuni </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter koseri </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter aerogenes </td> </tr> <tr> <td> Enterobacter cloacae </td> </tr> <tr> <td> Escherichia coli </td> </tr> <tr> <td> Francisella tularensis </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella oxytoca </td> </tr> <tr> <td> Klebsiella pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Proteus vulgaris </td> </tr> <tr> <td> Salmonella enterica subsp. enterica </td> </tr> <tr> <td> Serratia marcescens </td> </tr> <tr> <td> Yersinia enterolotica </td> </tr> <tr> <td> Yersinia pseudotuberculosis </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES RESISTANCE ACQUISE ≥ 10% </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus résistant à la méticilline </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus epidermidis </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus haemolyticus </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter spp. </td> </tr> <tr> <td> Citrobacter freundii </td> </tr> <tr> <td> Morganella morganii </td> </tr> <tr> <td> Proteus mirabilis </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecalis </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus spp. </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Burkholderia cepacia </td> </tr> <tr> <td> Legionella pneumophila </td> </tr> <tr> <td> Stenotrophomonas maltophilia </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> Anaérobies </td> </tr> <tr> <td> </td> </tr> <tr> <td> Autres </td> </tr> <tr> <td> Pathogènes atypiques </td> </tr> <tr> <td> Chlamydia spp. </td> </tr> <tr> <td> Chlamydophila spp. </td> </tr> <tr> <td> Mycoplasma spp. </td> </tr> <tr> <td> Ureaplasma urealyticum </td> </tr> </tbody></table>

Associations à d'autres antibiotiques

L'association des aminosides aux bêta-lactamines est synergique in vitro et montre un intérêt dans les modèles animaux en termes d'efficacité et de limitation d'émergence des résistances.

Les aminosides sont utilisés dans le cadre d'une association dans le but de rechercher une synergie bactéricide (essentiellement démontrée in vitro), prévenir l'émergence de résistances et élargir le spectre d'activité du traitement.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • altération de la fonction rénale

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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