Gazyvaro 1000 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux,
code ATC : L01FA03
Mécanisme d'action
L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 recombinant humanisé de type II, modifié par glyco-ingénierie, appartenant à la sous-classe des IgG1. Il cible spécifiquement la boucle extracellulaire de l'antigène transmembranaire CD20 présent à la surface des lymphocytes pré-B et B matures, malins et non malins, mais absent de la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pro-B, des plasmocytes normaux et des autres tissus normaux. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes, par rapport aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie.
Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab induit une mort cellulaire directe et intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et dans la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) par le recrutement de cellules immunitaires effectrices présentant les récepteurs FcɣRIII. De plus, in vivo l'obinutuzumab intervient dans une faible mesure dans la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Comparativement aux anticorps de type I à dose équivalente, l'obinutuzumab, anticorps de type II, entraîne une induction plus prononcée de la mort cellulaire directe et une induction concomitante moins prononcée de la CDC. L'obinutuzumab, anticorps modifié par glyco-ingénierie, est caractérisé par une ADCP et une ADCC renforcées comparativement aux anticorps non modifiés par glyco-ingénierie à dose équivalente. Dans des modèles animaux, l'obinutuzumab entraîne une déplétion en lymphocytes B et une efficacité antitumorale très marquées.
Dans l'étude clinique pivot conduite chez des patients atteints de LLC (BO21004/CLL11), 91 % (40
sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro présentaient une déplétion en lymphocytes B (définie par un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 10⁹/l) à la fin de la période de traitement, déplétion qui s'est maintenue au cours des 6 premiers mois du suivi. La reconstitution lymphocytaire B a été observée au terme d'un suivi compris entre 12 et 18 mois chez 35 % (14 sur 40) des patients sans progression de la maladie et chez 13 % (5 sur 40) des patients avec une progression de la maladie.
Dans l'étude clinique pivot conduite chez des patients atteints de LNHi (GAO4753g/GADOLIN), 97% (171 sur 176) des patients évaluables traités par Gazyvaro présentaient une déplétion en lymphocytes B à la fin de la période de traitement, déplétion qui s'est maintenue chez 97% (61 sur 63) des patients pendant plus de 6 mois suivant l'administration de la dernière dose. La reconstitution lymphocytaire B a été observée au terme d'un suivi compris entre 12 et 18 mois chez 11% (5 sur 46) des patients évaluables.
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie lymphoïde chronique
Une étude clinique de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert, en deux étapes et à trois bras (BO21004/CLL11), évaluant l'efficacité et la tolérance de Gazyvaro plus chlorambucil (G-Clb) vs rituximab plus chlorambucil (R-Clb) ou chlorambucil (Clb) seul, a été conduite chez des patients atteints de LLC non préalablement traitée présentant des comorbidités.
Avant l'inclusion, les patients devaient avoir une LLC CD20+ documentée et l'un ou les deux critères suivants de comorbidité : score de comorbidité CIRS > 6 ou diminution de la fonction rénale évaluée par une ClCr < 70 mL/min. Les patients avec une fonction hépatique altérée (résultats du bilan hépatique selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute de grade 3 (ASAT, ALAT > 5 x LSN pendant > 2 semaines ; bilirubine > 3 x LSN)) et une fonction rénale altérée (ClCr < 30 mL/min) ont été exclus. Les patients avec un score de 4 selon la définition de l'indice CIRS pour au moins un organe/système, à l'exception du Système classe-organe yeux, oreilles, nez, gorge et larynx, ont été exclus.
Au total, 781 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/2/1 pour recevoir Gazyvaro plus chlorambucil, rituximab plus chlorambucil ou chlorambucil seul. L'étape 1a a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au chlorambucil seul chez 356 patients et l'étape 2 a comparé Gazyvaro plus chlorambucil au rituximab plus chlorambucil chez 663 patients.
Chez la plupart des patients, Gazyvaro a été administré par voie intraveineuse sous forme d'une dose initiale de 1 000 mg, administrée à J1, J8 et J15 du premier cycle de traitement. Afin de réduire le taux des réactions liées à la perfusion chez les patients, le protocole de l'étude clinique a été amendé et 140 patients ont reçu la première dose de Gazyvaro administrée sur 2 jours (J1 [100 mg] et J2
[900 mg]) (voir rubriques 4.2 et 4.4). Lors de chaque cycle de traitement ultérieur (cycles 2 à 6), les patients ont reçu Gazyvaro 1 000 mg à J1 uniquement. Le chlorambucil a été administré par voie orale à raison de 0,5 mg/kg de poids corporel à J1 et J15 de tous les cycles de traitement (1 à 6).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. La majorité des patients étaient caucasiens (95 %) et de sexe masculin (61 %). L'âge médian était de 73 ans, 44 % étant âgés de 75 ans ou plus. A l'inclusion, 22 % des patients avaient un stade Binet A, 42 % un stade Binet B et 36 % un stade Binet C.
Le score de comorbidité médian était de 8 et 76 % des patients inclus avaient un score de comorbidité supérieur à 6. La ClCr estimée médiane était de 62 mL/min et 66 % des patients avaient une ClCr
< 70 mL/min. Quarante-deux pour cent des patients inclus avaient à la fois une ClCr < 70 mL/min et un score de comorbidité > 6. Trente-quatre pour cent des patients ont été inclus sur le seul score de comorbidité et 23 % des patients sur la seule altération de la fonction rénale.
Les comorbidités les plus fréquemment rapportées (en utilisant une valeur seuil de 30 % ou plus) relevaient des classes de systèmes d'organes MedDRA suivantes : affections vasculaires (73 %), affections cardiaques (46 %), affections gastro-intestinales (38 %), troubles du métabolisme et de la nutrition (40 %), affections du rein et des voies urinaires (38 %), affections musculo-squelettiques et systémiques (33 %).
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints de LLC non préalablement traitée sont résumés dans le tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) sont présentées en figures 1-4.
Tableau 9 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO21004/CLL11

	Etape 1a		Etape 2
	Chlorambucil N = 118	Gazyvaro + chlorambucil N = 238	Rituximab + chlorambucil N = 330	Gazyvaro + chlorambucil N = 333
	Durée de suivi médiane de 22,8 moisg		Durée de suivi médiane de 18,7 moisg
Critère d'évaluation principal
SSP évaluée par l'investigateur (SSP- INV)a Nombre de patients (%) avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	96 (81,4 %) 93 (39,1 %) 11,1 26,7 0,18 [0,13 ; 0,24] < 0,0001		199 (60,3 %) 104 (31,2 %) 15,2 26,7 0,39 [0,31 ; 0,49] < 0,0001
Principaux critères d'évaluation secondaires
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC)a Nombre de patients (%) avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	90 (76,3 %) 89 (37,4 %) 11,2 27,2 0,19 [0,14 ; 0,27] < 0,0001		183 (55,5 %) 103 (30,9 %) 14,9 26,7 0,42 [0,33 ; 0,54] < 0,0001
Taux de réponse à la fin du traitement Nb. de patients inclus dans l'analyse Répondeurs (%) Non-répondeurs (%) Différence du taux de réponse (IC à 95 %) Valeur de p (test du Chi²) Nb. de répondeurs completsc (%)	118 238 37 (31,4 %) 184 (77,3 %) 81 (68,6 %) 54 (22,7 %) 45,95 [35,6 ; 56,3] < 0,0001 0 (0,0 %) 53 (22,3 %)		329 333 214 (65,0 %) 261 (78,4 %) 115 (35,0 %) 72 (21,6 %) 13,33 [6,4 ; 20,3] 0,0001 23 (7,0 %) 69 (20,7 %)
Rémission moléculaire à la fin du traitementd Nb. de patients inclus dans l'analyse MRD négativee (%) MRD positivef (%) Différence des taux de MRD (IC à 95 %)	90 168 0 (0 %) 45 (26,8 %) 90 (100 %) 123 (73,2 %) 26,79 [19,5 ; 34,1]		244 239 6 (2,5 %) 61 (25,5 %) 238 (97,5 %) 178 (74,5 %) 23,06 [17,0 ; 29,1]
Survie sans événement Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	103 (87,3 %) 104 (43,7 %) 10,8 26,1 0,19 [0,14 ; 0,25] < 0,0001		208 (63,0 %) 118 (35,4 %) 14,3 26,1 0,43 [0,34 ; 0,54] < 0,0001
	Etape 1a		Etape 2
	Chlorambucil N = 118	Gazyvaro + chlorambucil N = 238	Rituximab + chlorambucil N = 330	Gazyvaro + chlorambucil N = 333
	Durée de suivi médiane de 22,8 moisg		Durée de suivi médiane de 18,7 moisg
Délai avant un nouveau traitement antileucémique Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	65 (55,1 %) 51 (21,4 %) 14,8 NA 0,24 [0,16 ; 0,35] < 0,0001		86 (26,1 %) 55 (16,5%) 30,8 NA 0,59 [0,42 ; 0,82] < 0,0018
Survie globale Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) Hazard ratio (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifiéb)	57 (48,3%) 93 (39,1%) 66,7 NA 0,68 [0,49; 0,94] 0,0196		147 (44,5%) 121 (36,3%) 73,1 NA 0,76 [0,60; 0,97] 0,0245

IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; IC : intervalle de confiance ; MRD (Minimal Residual Disease) : maladie résiduelle minimale, NA = non atteint
^a Définie comme le temps entre la randomisation et la première survenue d'une progression, d'une rechute ou du décès toutes causes confondues, selon l'évaluation de l'investigateur
^b stratifié en fonction du stade Binet à l'inclusion
^c Inclut 11 patients du bras G-Clb avec une réponse complète mais une reconstitution médullaire incomplète
^d Sang et moelle osseuse combinés
^e Négativité de la MRD définie comme un résultat < 0,0001
^f Inclut des patients avec MRD positive et des patients ayant présenté une progression de la maladie ou décédés avant la fin du traitement
^g La durée médiane de suvi pour les données de survie globale (SG) correspond respectivement à une durée médiane de suvi de 62,5 mois pour l'étape 1a et de 59,4 mois pour l'étape 2.
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats de l'analyse en sous-groupes de la survie sans progression (SSP ; sous-groupes selon le sexe, l'âge, le stade Binet, la ClCr, le score CIRS, le taux de bêta2-microglobuline, le statut IGVH, les anomalies chromosomiques, le nombre de lymphocytes à l'inclusion) ont été cohérents avec les résultats observés dans la population générale en intention de traiter. Le risque de progression de la maladie ou de mortalité a été plus faible dans le bras G-Clb vs le bras R-Clb et le bras Clb pour tous les sous-groupes, à l'exception du sous-groupe de patients présentant une délétion 17p. Dans ce petit sous-groupe de patients présentant une délétion 17p, seule une tendance positive a été observée en comparaison au bras Clb (HR = 0,42, p = 0,0892) ; aucun bénéfice n'a été observé en comparaison au bras R-Clb. Pour les sous-groupes, la réduction du risque de progression de la maladie ou du décès est comprise entre 92% et 58% pour G-Clb versus Clb et entre 72% et 29% pour G-Clb versus R-Clb.
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'étape 1a chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SG lors de l'étape 1a chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'étape 2 chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier de la SG lors de l'étape 2 chez les patients atteints de LLC (étude BO21004/CLL11)
Qualité de vie
Dans les questionnaires QLQC30 et QLQ-CLL-16 renseignés au cours de la période de traitement, aucune différence substantielle n'a été observée pour chacune des sous-échelles. Les données obtenues au cours du suivi, notamment pour le bras chlorambucil seul, sont limitées. Toutefois, aucune différence notable de qualité de vie au cours du suivi n'a été identifiée à ce jour.
Les évaluations de la qualité de vie, portant spécifiquement sur la fatigue tout au long de la période de traitement, ne montrent aucune différence statistiquement significative, suggérant que l'ajout de Gazyvaro au traitement par chlorambucil n'augmente pas la fatigue ressentie par les patients.
Lymphome folliculaire
Lymphome folliculaire non précédemment traité (étude BO21223/GALLIUM)
Dans une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert (BO21223/GALLIUM), 1202 patients atteints d'un LF avancé de grade 1 à 3a (forte masse tumorale de stade II, stade III/IV) non précédemment traités ont été évalués. Les patients atteints de LF de grade 3b n'étaient pas inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit Gazyvaro
(n = 601 patients) soit rituximab (n = 601 patients) en association à une chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), suivi de Gazyvaro ou de rituximab en traitement d'entretien chez les patients en réponse complète ou partielle.
Gazyvaro a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du
cycle 1 et à J1 des cycles suivants. Au total, 6 cycles de Gazyvaro (tous les 28 jours) ont été administrés en association à 6 cycles de bendamustine et au total 8 cycles de Gazyvaro (tous les
21 jours) ont été administrés en association à 6 cycles de CHOP ou à 8 cycles de CVP. Gazyvaro a été administré avant la chimiothérapie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 lors de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m²/jour en association à Gazyvaro. Le CHOP et le CVP ont été administrés à une posologie standard. Après les 6 ou 8 cycles en association à la chimiothérapie, les patients répondeurs ont reçu Gazyvaro en traitement d'entretien tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de la population de patients étaient bien équilibrées entre les bras de traitement ; l'âge médian était de 59 ans, 81 % des patients étaient caucasiens, 53 % étaient de sexe féminin, 79 % avait un score FLIPI ≥ 2 et 7 % avaient une maladie de stade II (avec forte masse tumorale), 35 % une maladie de stade III et 57 % une maladie de stade IV, 44 % avaient une forte masse tumorale (> 7 cm), 34 % avaient au moins un symptôme B à l'inclusion et 97 % avaient un score de performance ECOG de 0 à 1 à l'inclusion. Cinquante-sept pour cent des patients ont reçu une chimiothérapie par bendamustine, 33 % par CHOP et 10 % par CVP.
Les résultats d'efficacité pour les patients atteints de LF non précédemment traités sont résumés dans le tableau 10. Les courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (SSP) sont présentées en Figure 5.
Tableau 10 Résumé des résultats d'efficacité chez les patients atteints de LF non préalablement traités de l'étude BO21223/ GALLIUM

	Rituximab + chimiothérapie suivi de rituximab en traitement d'entretien N = 601 Gazyvaro + chimiothérapie suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 601
Critère d'évaluation principal
SSP évaluée par l'investigateur§ (SSP- INV) analyse principale Nombre de patients (%) avec un événement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) Estimation de la SSP à 3 ans [%] [IC à 95 %] SSP-INV analyse finale§§ Nombre de patients (%) avec un événement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) Estimation de la SSP à 3 ans [%] [IC à 95 %] Estimation de la SSP à 7 ans [%] [IC à 95 %]	144 (24,0 %) 101 (16,8 %) 0,66 [0,51, 0,85] 0,0012 73,3 [68,8, 77,2] 80,0 [75,9, 83,6] 244 (40,6%) 206 (34,3%) 0,77 [0,64, 0,93] 0,0055 75,5 [71,8, 78,9] 82,4 [79,0, 85,3] 55,7 [51,3, 59,9] 63,4 [59,0, 67,4]
Principaux critères d'évaluation
SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC) analyse principale Nombre de patients (%) avec un événement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	125 (20,8 %) 93 (15,5 %) 0,71 [0,54, 0,93] 0,0138
Délai avant un nouveau traitement anti- lymphome # analyse principale Nombre de patients (%) avec un événement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	111 (18,5 %) 80 (13,3 %) 0,68 [0,51, 0,91] 0,0094

Survie globale^#
analyse principale
Nb. (%) de patients avec un événement 46 (7,7 %) 35 (5,8 %)
HR [IC à 95 %] 0,75 [0,49, 1,17] ^¶
Valeur de p (test du log-rank, stratifié*) 0,21^¶

	Rituximab + chimiothérapie suivi de rituximab en traitement d'entretien N = 601 Gazyvaro + chimiothérapie suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 601
Survie globale analyse finale§§ Nb. (%) de patients avec un événement HR [IC à 95 %] Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	86 (14,3%) 76 (12,6%) 0,86 [0,63, 1,18] 0,36
Taux de réponse globale** à la fin du traitement d'induction‡ (évalué par l'INV, CT) # analyse principale Répondeurs (%) (RC, RP) Différence du taux de réponse (%) [IC à 95 %] Valeur de p (test de Cochran-Mantel- Haenszel) Réponse complète (RC) Réponse partielle (RP)	522 (86,9 %) 532 (88,5 %) 1,7 % [-2,1 %, 5,5 %] 0,33 143 (23,8 %) 117 (19,5 %) 379 (63,1 %) 415 (69,1 %)

IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; HR : Hazard
Ratio ; IC : intervalle de confiance
* Les facteurs de stratification étaient le protocole de chimiothérapie, le groupe de risque FLIPI pour le lymphome folliculaire, la zone géographique
§ Seuil de significativité pour cette analyse intermédiaire/ analyse principale de l'efficacité : 0,012, date de clôture des données 31 janvier 2016, durée de suivi médiane de 34/35 mois
§^§ Analyse finale, date de clôture des données 30 juillet 2021, durée de suivi médiane de 94 mois
¶ Données pas encore matures. La médiane n'était pas atteinte au moment de l'analyse
# résultats non ajustés sur la multiplicité des tests
**Evalué selon les critères de Cheson 2007 modifiés
‡ Fin du traitement d'induction = fin de la phase d'induction, n'inclut pas le traitement d'entretien en monothérapie
Figure 5 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'INV chez les patients atteints de LF non précédemment traités (étude BO21223/GALLIUM), analyse finale*
R-Chimio: Rituximab plus chimiothérapie, G-Chimio: Gazyvaro plus chimiothérapie, HR: hazard ratio, IC: intervalle de confiance *Analyse finale, date de clôture des données 30 juillet 2021, durée de suivi médiane de 94 mois
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats des analyses en sous-groupes (non ajustés sur la multiplicité des tests) étaient généralement cohérents avec les résultats obtenus dans la population atteinte de LF, ce qui confirme la robustesse du résultat global (analyse principale, date de clôture des données 31 Janvier 2016). Les sous-groupes évalués étaient les suivants : IPI, FLIPI, forte masse tumorale, symptômes B à l'inclusion, stade Ann Arbor et score ECOG à l'inclusion. Aucune différence n'a été observée entre Gazyvaro plus chimiothérapie et rituximab plus chimiothérapie chez les patients ayant un score FLIPI de 0 à 1 (faible risque) (SSP évaluée par l'INV, HR 1,17 (IC à 95% 0,63 ; 2,19), 40 événements de SSP). Ce sous-groupe représentait 21% de la population LF en ITT (253/1202) et a présenté 16,3% des événements de SSP (40/245). De plus, les résultats des analyses en sous-groupes exploratoires de la SSP en fonction du type de chimiothérapie (bendamustine, CHOP et CVP) étaient cohérents avec les résultats observés dans la population recevant Gazyvaro plus chimiothérapie. Les HR observés par sous-groupe de chimiothérapie étaient les suivants : CHOP (n = 398) : HR 0,77 (IC à 95 % : 0,50, 1,20), CVP (n = 118) : HR 0,63 (IC à 95 % : 0,32, 1,21) et bendamustine (n = 686) : HR 0,61 (IC à 95
% : 0,43, 0,86).
Qualité de vie
Sur la base du questionnaire FACT-Lym recueilli au cours des phases de traitement et de suivi, les patients des deux bras de traitement ont présenté des améliorations cliniquement significatives des symptômes associés au lymphome, définies par une augmentation d'au moins 3 points du score de la sous-échelle Lymphome par rapport à l'inclusion, une augmentation d'au moins 6 points du score FACT Lym TOI par rapport à l'inclusion et une augmentation d'au moins 7 points du score total FACT Lym par rapport à l'inclusion. Les scores d'utilité EQ-5D étaient similaires à l'inclusion, au cours du traitement et au cours du suivi. Aucune différence significative n'a été observée entre les bras aux mesures de l'HRQOL ou de l'état de santé.
En raison du design en ouvert de l'étude, les résultats de qualité de vie rapportés par le patient doivent être interprétés avec prudence.
Patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab (étude GAO4753g/GADOLIN).
Dans une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert (GAO4753g/GADOLIN), 396 patients atteints de LNHi en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant rituximab (en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'induction ou d'entretien) ont été évalués. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit bendamustine (B) seule (n = 202) soit Gazyvaro en association à la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du groupe G+B ne présentant pas de progression de la maladie (c'est-à-dire les patients avec une réponse complète (RC), une réponse partielle (RP) ou une stabilisation de la maladie (SD)) à la fin de la période d'induction ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région, du sous-type de LNHi (folliculaire vs non folliculaire), du type de statut réfractaire au rituximab (réfractaire au traitement antérieur soit par rituximab en monothérapie soit par rituximab en association à une chimiothérapie) et du nombre de traitements antérieurs (≤ 2 vs > 2).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge médian 63 ans, la majorité des patients étaient caucasiens [88 %] et de sexe masculin [58 %]). La majorité des patients avaient un lymphome folliculaire (81 %). Le délai médian depuis le diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (entre 1 et 10) ; 44 % des patients avaient reçu 1 traitement antérieur et 34 % des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs.
Gazyvaro a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 1 000 mg à J1, J8 et J15 du cycle 1, à J1 des cycles 2 à 6 et chez les patients sans progression de la maladie, une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 lors de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m²/jour en cas d'association à Gazyvaro ou de 120 mg/m²/jour lorsqu'administrée seule. Chez les patients traités par G+B, 79,4 % ont reçu les six cycles de traitement vs 66,7 % des patients du groupe B.
L'analyse principale basée sur l'évaluation du comité de revue indépendant (Independent Review Committee (IRC)) a montré une réduction statistiquement significative de 45 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients atteints de LNHi recevant G+B suivis de Gazyvaro en traitement d'entretien par rapport aux patients recevant la bendamustine seule. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès observée dans la population LNHi est amenée par le sous-groupe prépondérant de patients, ayant un LF.
La majorité des patients de l'étude GAO4753g avaient un LF (81,1 %). Les résultats d'efficacité de l'analyse principale dans la population atteinte de LF sont présentés dans le tableau 11 et les figures 6 et 8. 11,6 % des patients avaient un lymphome de la zone marginale (Marginal Zone Lymphoma
(MZL)) et 7,1 % avaient un lymphome à petits lymphocytes (Small Lymphocytic Lymphoma (SLL)). Dans la population de patients atteints de lymphome indolent autre que folliculaire, le Hazard Ratio de l'évaluation de la survie sans progression par l'IRC était de 0,94 [IC à 95% : 0,49, 1,90]. Aucune conclusion définitive n'a pu être tirée sur l'efficacité dans la population de patients atteinte de MZL et
SLL.
Dans l'analyse finale, le temps d'observation médian était de 45,9 mois (intervalle : 0 - 100,9 mois) pour les patients atteints de LF dans le groupe B et de 57,3 mois (intervalle : 0,4 - 97,6 mois) pour les patients dans le groupe G+B, ce qui représente 25,6 mois supplémentaires et 35,2 mois supplémentaires de suivi médian respectivement dans le groupe B et dans le groupe G+B, depuis l'analyse principale. Seuls les critères évalués par l'Investigateur (INV) ont été rapportés dans l'analyse finale puisque les évaluations de l'IRC n'ont pas été poursuivies. Dans l'ensemble, les résultats de l'efficacité évaluée par l'investigateur sont cohérents avec ceux observés dans l'analyse principale. La survie globale (SG) chez les patients atteints de LF était stable avec un suivi plus long (voir figure 7) : le Hazard Ratio pour le risque de décès était de 0,71 (IC à 95 % : 0,51, 0,98).
Tableau 11 Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse principale chez les patients atteints de LF^# de l'étude GAO4753g/GADOLIN

	Bendamustine N = 166 Gazyvaro + bendamustine suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 155
	Durée de suivi médiane de 20 mois Durée de suivi médiane de 22 mois
Critère d'évaluation principal dans la population LF SSP évaluée par l'IRC (SSP-IRC) Nombre de patients (%) avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) (IC à 95 %) HR (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	90 (54,2 %) 54 (34,8%) 13,8 (11,4, 16,2) NA (22,5,-) 0,48 (0,34, 0,68) < 0,0001
Critères d'évaluation secondaires SSP évaluée par l'investigateur (SSP-INV) Nombre de patients (%) avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) (IC à 95 %) HR (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	102 (61,4 %) 62 (40,0 %) 13,7 (11,0, 15,5) 29,2 (17,5,-) 0,48 (0,35, 0,67) < 0,0001
Meilleure réponse globale (évaluée par l'IRC)§ Nb. de patients inclus dans l'analyse Nb. de patients ayant une réponse (%) (RC/RP) Différence du taux de réponse (IC à 95 %) Valeur de p (test de Cochran-Mantel- Haenszel) Nb. de patients ayant une réponse complète (%) Nb. de patients ayant une réponse partielle (%) Nb. de patients ayant une maladie stable (%)	161 153 124 (77,0 %) 122 (79,7 %) 2,72 (-6,74, 12,18) 0,6142 31 (19,3 %) 24 (15,7 %) 93 (57,8 %) 98 (64,1 %) 18 (11,2 %) 13 (8,5 %)
Durée de la réponse (DR) (évaluée par l'IRC) Nb. de patients inclus dans l'analyse Nb. (%) de patients avec un événement Durée médiane (mois) de la DR (IC à 95 %) HR (IC à 95 %)	127 122 74 (58,3 %) 36 (29,5 %) 11,9 (8,8, 13,6) NA (25,4,-) 0,36 (0,24, 0,54)
	Bendamustine N = 166 Gazyvaro + bendamustine suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien N = 155
	Durée de suivi médiane de 20 mois Durée de suivi médiane de 22 mois
Survie globale (données pas encore matures) Nb. (%) de patients avec un événement Délai médian avant l'événement (mois) HR (IC à 95 %) Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)	36 (21,7 %) 25 (16,1 %) NA NA 0,71 (0,43, 1,19) 0,1976

IRC (Independent Review Committee) : comité de revue indépendant ; SSP : survie sans progression ; HR : Hazard Ratio ; IC : intervalle de confiance
NA = non atteint
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
* Les facteurs de stratification pour l'analyse était le type de statut réfractaire (réfractaire au rituximab en monothérapie vs rituximab + chimiothérapie) et les traitements antérieurs (≤ 2 vs > 2). Le type de lymphome, folliculaire vs non folliculaire, était aussi un facteur de stratification pour l'étude mais il n'est pas applicable dans cette analyse car elle ne concerne que le sous-groupe des patients atteints de LF.
§ Meilleure réponse au cours des 12 mois suivant le début du traitement
Figure 6 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par l'IRC chez les patients atteints d'un LF^# (étude GAO4753g/GADOLIN)
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
Figure 7 Courbe de Kaplan-Meier de la Survie Globale de l'analyse finale chez les patients atteints d'un LF (étude GAO4753g/GADOLIN)
Résultats des analyses en sous-groupes
Les résultats des analyses en sous-groupes ont en général été cohérents avec les résultats obtenus dans la population atteinte de LF, ce qui confirme la robustesse du résultat global.
Figure 8 SSP évaluée par l'IRC par sous-groupe de patients atteints de LF*^# (étude
GAO4753g/GADOLIN)
*Les analyses pré-spécifiées réalisées sur la population en intention de traiter (ITT) ont été répétées dans la population atteinte de LF ; l'analyse en fonction du statut double réfractaire (c'est-à-dire, absence de réponse ou progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement par un protocole contenant un agent alkylant) était exploratoire.
# Patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab
Étude MO40597 (GAZELLE) sur la perfusion de courte durée
La sécurité d'emploi d'une perfusion de courte durée (environ 90 minutes) d'obinutuzumab administrée en association avec une chimiothérapie CHOP, CVP ou bendamustine a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras chez 113 patients atteints d'un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité (étude MO40597/GAZELLE).
Les patients ont reçu le premier cycle d'obinutuzumab à la vitesse de perfusion standard aux Jours 1, 8 et 15 du Cycle 1. Les patients qui n'ont pas présenté de réaction liée à la perfusion de grade ≥3 au cours du premier cycle ont reçu une perfusion de courte durée à partir du Cycle 2.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de patients ayant présenté une réaction liée à la perfusion de grade ≥3 associée à la perfusion de courte durée au cours du cycle 2, parmi ceux qui avaient précédemment reçu 3 administrations d'obinutuzumab à la vitesse de perfusion standard au cours du Cycle 1 sans présenter de réaction liée à la perfusion de grade ≥3.
Aucune réaction liée à la perfusion de grade ≥3 n'a été observée parmi les patients recevant la perfusion de courte durée au Cycle 2. Après le Cycle 2, un seul patient a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 (hypertension artérielle au Cycle 5). Voir la rubrique 4.8 Effets indésirables.
Qualité de vie
En raison du design en ouvert de l'étude, les résultats de qualité de vie rapportés par le patient doivent être interprétés avec prudence. Sur la base du questionnaire FACT-Lym et de l'échelle EQ-5D recueillis au cours des périodes de traitement et de suivi, la qualité de vie est généralement maintenue dans l'étude pivot, sans différence significative entre les groupes. En revanche, chez les patients atteints de LF, l'ajout de Gazyvaro à la bendamustine a retardé l'aggravation de la qualité de vie,
mesurée par le score FACT-Lym TOI, de 2,2 mois (médianes respectives de 5,6 mois vs 7,8 mois pour B et pour G+B, HR = 0,83 ; IC à 95 % : 0,60, 1,13).
Immunogénicité
Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de plusieurs facteurs, dont la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthode de dosage, la robustesse du dosage vis-à-vis des quantités de Gazyvaro/anticorps dans la circulation, la manipulation des échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence d'anticorps anti-Gazyvaro avec l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut être d'interprétation trompeuse.
Les anticorps dirigés contre le traitement par Gazyvaro ont été recherchés chez les patients de l'étude pivot dans la LLC BO21004/CLL11 à de multiples temps d'évaluation. A 12 mois de suivi, chez les patients traités par Gazyvaro, la recherche d'anticorps dirigés contre le traitement s'est avérée positive pour 8 patients randomisés sur 140 et 2 patients de la phase préliminaire sur 6. Parmi ces patients, aucun n'a présenté de réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité considérée comme liée aux anticorps dirigés contre le traitement et dans aucun cas la réponse clinique n'a été affectée.
Aucun anticorps dirigé contre Gazyvaro n'a été observé après l'inclusion chez les patients atteints de LNHi traités dans l'étude GAO4753g/GADOLIN. Dans l'étude BO21223/GALLIUM, 1/565 patient (0,2% des patients avec une évaluation après l'inclusion) a développé des anticorps dirigés contre Gazyvaro à la fin du traitement d'induction. Bien que la pertinence clinique des anticorps dirigés contre Gazyvaro ne soit pas connue, une potentielle corrélation avec l'évolution clinique ne peut être exclue.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gazyvaro dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant une LLC ou un LF (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).