Ganciclovir (sodique) 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Traitement des infections à CMV
Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonction rénale normale
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traitement d'induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours,
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traitement d'entretien : un traitement d'entretien peut être administré aux patients immunodéprimés exposés à un risque de rechute. 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d'entretien doit être déterminée au cas par cas en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.
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Traitement d'une progression de la maladie : Le traitement peut être réadministré à la posologie indiquée pour le traitement d'induction chez tout patient dont l'infection à CMV progresse sous traitement d'entretien ou suite à l'arrêt du traitement par ganciclovir.
Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans :
Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Prophylaxie des infections à CMV utilisant un traitement préemptif
Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonction rénale normale :
Traitement d'induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours.
Traitement d'entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d'une heure une fois par jour 7 jours par semaine ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d'entretien doit être déterminée selon le risque d'infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques locales doivent être consultées.
Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans
Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Prophylaxie des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle
Adultes et population pédiatrique de plus de 16 ans
5 mg/kg par perfusion intraveineuse d'une heure une fois par jour 7 jours par semaine ou 6 mg/kg une fois par jour, 5 jours par semaine. La durée du traitement prophylactique doit être déterminée selon le risque d'infection à CMV en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.
Population pédiatrique de la naissance à moins de 16 ans
La dose unique quotidienne recommandée de ganciclovir administrée par perfusion intraveineuse pendant une heure est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) au moyen de la formule de Mosteller et de la clairance de la créatinine dérivée de la formule de Schwartz (CrCLS). Elle se calcule à l'aide des équations ci-dessous. La durée du traitement prophylactique universel est basée sur le risque de contracter une infection à CMV et doit être déterminée au cas par cas.
Dose pédiatrique (mg) = 3 x SC x CrCLS (voir ci-dessous la formule de Mosteller pour le calcul de la SC et la formule de Schwartz pour le calcul de la clairance de la créatinine).
Si la clairance de la créatinine calculée par la formule de Schwartz excède 150 mL/min/1,73 m, alors une valeur maximale de 150 mL/min/1,73 m doit être utilisée dans l'équation :
SC Mosteller (m) =
où k = 0,33 pour les patients < 1 an dont le poids de naissance est bas, 0,45 pour les patients < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Se reporter au dosage pour les adultes pour les patients âgés de plus de 16 ans.
Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode de Jaffé pour mesurer la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque les méthodes enzymatiques sont utilisées.
Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de créatinine sérique, ainsi que les changements dans la taille et le poids et, au besoin, d'adapter la dose.
Instructions posologiques particulières
Insuffisance rénale
Les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 16 ans) avec une insuffisance rénale recevant une dose prophylactique de ganciclovir calculée à l'aide de l'algorithme de dosage de 3 x SC x CrCLS n'ont pas besoin d'une modification supplémentaire de la dose car celle-ci est déjà ajustée en fonction de la clairance de la créatinine.
Chez les patients insuffisants rénaux de 12 ans et plus, traités sur la base d'un poids corporel en mg/kg pour un traitement préemptif et un traitement contre les infections à CMV, la dose de ganciclovir doit être modifiée selon la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).
Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux recevant des doses en mg/kg :
<table> <tbody><tr> <td> Clairance de la créatinine </td> <td> Dose d'induction </td> <td> Dose d'entretien </td> </tr> <tr> <td> > 70 mL/min </td> <td> 5,0 mg/kg toutes les 12h </td> <td> 5,0 mg/kg/jour </td> </tr> <tr> <td> 50 - 69 mL/min </td> <td> 2,5 mg/kg toutes les 12h </td> <td> 2,5 mg/kg/jour </td> </tr> <tr> <td> 25 - 49 mL/min </td> <td> 2,5 mg/kg/jour </td> <td> 1,25 mg/kg/jour </td> </tr> <tr> <td> 10 - 24 mL/min </td> <td> 1,25 mg/kg/jour </td> <td> 0,625 mg/kg/jour </td> </tr> <tr> <td> <10 mL/min </td> <td> 1,25 mg/kg 3 fois par semaine après l'hémodialyse </td> <td> 0,625 mg/kg 3 fois par semaine après l'hémodialyse </td> </tr> </tbody></table>Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée à partir de la créatininémie en utilisant la formule suivante :
<table> <tbody><tr> <td> Chez les hommes : </td> <td> (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg]) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 72 x (0,011 x créatininémie [µmol/L]) </td> </tr> </tbody></table>Chez les femmes : 0,85 x valeur mesurée chez l'homme
Des modifications de posologie étant recommandées chez les patients insuffisants rénaux, il est nécessaire de surveiller la créatininémie ou la clairance estimée de la créatinine.
Insuffisance hépatique :
La sécurité et l'efficacité de GANCICLOVIR SANDOZ n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie ou pancytopénie sévère
Voir la rubrique 4.4 avant l'initiation du traitement.
Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitement par ganciclovir, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l'arrêt du traitement par ganciclovir doivent être envisagés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Aucune étude de l'efficacité et de la sécurité du ganciclovir chez les patients âgés n'a été réalisée. La fonction rénale diminuant avec l'âge, le ganciclovir doit être administré aux patients âgés en portant une attention particulière sur l'état de leur fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Attention :
Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d'une heure à une concentration ne dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer par injection intraveineuse rapide ou en bolus car les concentrations plasmatiques excessives qui en résulteraient pourraient augmenter la toxicité du ganciclovir.
Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée car cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère du au pH élevé (environ 11) des solutions de ganciclovir (voir rubrique 4.8).
Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées.
Ganciclovir Sandoz est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, la solution de Ganciclovir Sandoz est incolore à légèrement jaunâtre pratiquement dépourvue de particules visibles.
La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguin est adéquat, de préférence au moyen d'une canule en plastique.
Pour les instructions pour la reconstitution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.
Précaution à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament :
Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation (voir rubrique 6.6).
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Hémoglobine < 8 g/dL
Taux de plaquettes < 25000 /mm3
Taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 500 /mm3
Source : ANSM
Interactions
ganciclovir <> didanosineAssociation DECONSEILLEE
ganciclovir <> zidovudinePrécaution d'Emploi
ganciclovir <> flucytosineA prendre en compte
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir / ganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du valganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.
Lors des études chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.
Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Grossesse
La sécurité d'emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n'a pas été établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Lors des études chez l'animal, le ganciclovir a été associé à une toxicité sur la reproduction et à une tératogénicité (voir les rubriques 4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.
Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).
Allaitement
On ignore si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans le lait maternel et de survenue d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le ganciclovir (voir rubrique 4.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviral à action directe, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB06.
Mécanisme d'action
Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine qui inhibe la réplication du virus herpétique in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus humain (HCMV), les virus de l'herpès simplex de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpes virus humains de type 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l'hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l'évaluation de l'efficacité chez des patients avec une infection à CMV.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une nouvelle phosphorylation est opérée par plusieurs kinases cellulaires aboutissant au ganciclovir triphosphate qui est ensuite métabolisé lentement à l'intérieur des cellules. Ce processus a été démontré dans des cellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, elle se produit préférentiellement dans des cellules infectées par le virus.
L'activité virustatique du ganciclovir résulte de l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (1) inhibition compétitive de l'incorporation de la désoxyguanosine triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate à l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.
Activité antivirale
L'activité antivirale in vitro, mesurée par la Cl50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg/mL) et 14 μM (3,57 μg/mL).
Efficacité clinique et sécurité
Résistance virale
La possibilité d'une résistance virale doit être envisagée chez les patients dont la réponse clinique est médiocre de façon répétée, ou chez qui l'excrétion virale persiste durant le traitement.
Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection de mutations du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée avec d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.
Population pédiatrique
Lors d'une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrement immunodéprimés âgés de 6 mois à 16 ans infectés par le VIH et le CMV ont été traités par ganciclovir intraveineux à la dose de 5 mg/kg/jour pendant deux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de 32 semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicité similaire à celui observé chez les patients adultes. Le ganciclovir a été associé à une diminution de la détection du CMV par culture ou réaction en chaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événement indésirable lié au traitement observé durant l'étude et, bien que l'arrêt du traitement n'ait été nécessaire dans aucun cas, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin de maintenir la numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 400 cellules/mm.
Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans (âge médian de 2,5 ans) ayant reçu une transplantation hépatique ont été traités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour, puis une surveillance préventive de l'infection à CMV a été effectuée par PCR. Le risque d'infection à CMV était jugé élevé chez 43 patients et habituel chez 79. Une infection asymptomatique à CMV a été détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus fréquente chez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel (58,1 % vs 21,8 %, p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparue chez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque élevé, 4 à risque habituel, p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant la détection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d'un rejet chez 13 patients. Aucun décès secondaire à l'infection à CMV n'est survenu. Au total, 38,5 % des patients n'ont reçu aucun médicament antiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.
Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l'efficacité du ganciclovir à celles du valganciclovir chez 92 patients âgés de 7 mois à 18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du foie. Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patients traités avant 2004 ont reçu ensuite du ganciclovir par voie orale à raison de 30 mg/kg/dose jusqu'à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que ceux traités après 2004 ont reçu jusqu'à 900 mg de valganciclovir une fois par jour (n=51). L'incidence globale de l'infection à CMV a été de 16 % (15/92 patients). Le délai de survenue d'une infection à CMV a été similaire entre les deux groupes.
Lors d'une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤ 1 mois) présentant une infection congénitale symptomatique à CMV avec atteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n'ont reçu aucun traitement. Sur les 100 patients inclus, 42 répondaient à tous les critères de l'étude et ont fait l'objet d'évaluations audiométriques à l'entrée dans l'étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ont reçu du ganciclovir et 17 n'ont reçu aucun traitement. L'audition s'est améliorée ou est demeurée normale à 6 mois par rapport à l'entrée dans l'étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir comparativement à 10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucun des patients du groupe ganciclovir n'a présenté une dégradation de l'audition à 6 mois par rapport à l'entrée dans l'étude, comparativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l'entrée dans l'étude, l'audition s'était dégradée chez 5/24 patients du groupe ganciclovir et 13/19 patients témoins (p<0,01). Au cours de l'étude, 29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie, comparativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sont décédés au cours de l'étude, 3 du groupe ganciclovir et 6 du groupe témoin. Aucun décès n'a été lié au médicament de l'étude.
Lors d'une étude randomisée et contrôlée de phase III, 100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge médian : 12 jours) présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avec atteinte du SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour pendant 6 semaines (n=48) ou n'ont reçu aucun traitement antiviral (n=52). L'évolution neurodéveloppementale à 6 et 12 mois a été meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovir comparé à ceux qui n'avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que les retards aient été moindres et l'évolution neurologique ait été plus normale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d'entre eux se situaient encore en deçà d'un développement considéré comme normal aux âges de 6 semaines, 6 mois ou 12 mois. La sécurité n'a pas été évaluée dans cette étude.
Une étude rétrospective a évalué l'effet d'un traitement antiviral sur la perte d'audition d'apparition tardive chez de jeunes enfants ayant présenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ; âge moyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur 21 jeunes enfants dont l'audition était normale à la naissance, puis s'est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été l'un des suivants :
-
ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivi d'un traitement par valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 6 semaines puis une fois par jour jusqu'à l'âge d'un an, ou,
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valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puis une fois par jour pendant 9 mois.
Aucun des enfants n'a nécessité un implant cochléaire, et la perte d'audition s'est améliorée pour 83 % des oreilles affectées par une perte d'audition à l'entrée dans l'étude. La survenue d'une neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté et l'arrêt du traitement n'a été nécessaire chez aucun patient.
Source : BDPM
Effets indésirables
anémie
candidose
candidose buccale
céphalée
dermatite
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
dyspnée
fatigue
infection des voies aériennes supérieures
nausée
neutropénie
toux
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
CYMEVAN 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
GANCICLOVIR SANDOZ 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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