Galantamine (bromhydrate) 4 mg/ml solution buvable

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa = 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12). L'hydrosolubilité (pH = 6) est de 31 mg/mL. La galantamine a 3 centres chiraux. La forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatif in vivo.

Absorption

L'absorption est rapide, le tmax est atteint en environ 1 heure avec les comprimés et la solution buvable. La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4%. La présence de nourriture retarde l'absorption et réduit le Cmax d'environ 25% sans affecter l'importance de l'absorption (ASC).

Distribution

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18%.

Biotransformation

Jusqu'à 75% de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de la O-desméthylgalantamine et le CYP3A4 dans la formation du N-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents et métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuroné représentent la presque totalité de la radioactivité. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapides après administration à dose unique. Après administration répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représente pas plus de 10% des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitro indiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Elimination

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 7-8 h chez le volontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique de population fait apparaître une clairance orale d'environ 200 mL/min avec une variabilité interindividuelle de 30%. Sept jours après administration d'une dose unique de 4 mg de H-galantamine, 90-97% de la radioactivité sont retrouvés dans l'urine et 2,2-6,3% dans les fèces. Après perfusion intraveineuse ou administration orale, 18-22% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22,0 mL/min, représentant 20-25% de la clairance plasmatique totale.

Linéarité/non-linéarité

Après administrations orales répétées à la dose de 12 et 16 mg 2 fois par jour sous forme de comprimés, les concentrations plasmatiques moyennes à la vallée et au pic fluctuent entre 29-97 ng/mL et 42-137 ng/mL. La pharmacocinétique de la galantamine est linéaire dans l'intervalle de doses comprises entre 4-16 mg 2 fois par jour. Chez les patients traités par 12 ou 16 mg 2 fois par jour, aucune accumulation de galantamine n'a été observée entre le 2 et le 6 mois.

Caractéristiques des patients atteints de la maladie d'Alzheimer

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine sont 30-40% plus élevées chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sains jeunes. Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez la femme la clairance est 20% plus basse que chez l'homme. Il n'a pas été observé d'effet majeur per se de l'âge ou de la race sur la clairance de la galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ 25% plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influence cliniquement significative dans l'ensemble de la population.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, l'élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patients présentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥ 9 mL/min. En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des événements indésirables et une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5-6), la pharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30% (voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7-9).

Relations pharmacocinétique/Pharmacodynamique

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plus au Mois 6) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présenté une syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients à la même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à des concentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

Les données non-cliniques n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.