Géfitinib 250 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EB01

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l'EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l'apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.

Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR quelque soit la ligne de traitement. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l'EGFR.

Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans l'exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet de chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou des insertions dans l'exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.

Résistance

Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR kinase activatrices vont développer une résistance au traitement par géfitinib 250 mg, comprimé pelliculé, avec un temps médian jusqu'à progression de la maladie d'une durée d'un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à à l'apparition d'une mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitement par les ITKs EGFR ciblant cette mutation peut être envisagé comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l'EGFR incluent : contournement du signal telles que les amplifications de gène HER2 et MET et les mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules a aussi été rapporté dans 5 à 10 % des cas.

ADN tumoral circulant (ADNct)

Dans l'étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des échantillons de tumeur et d'ADNct obtenus à partir du plasma, en utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons provenant à la fois d'ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les 1060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) chez les patients pour lesquels la mutation était positive dans la tumeur et dans l'ADNct était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont seule la mutation dans la tumeur était positive, le taux de RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).

Tableau 2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillons de tumeur et d'ADNct chez tous les patients sélectionnés pour lesquels les deux échantillons étaient analysables.

<table> <tbody><tr> <td> Mesure </td> <td> Définition </td> <td> Taux IFUM (IC) % </td> <td> IFUM N </td> </tr> <tr> <td> Sensibilité </td> <td> Proportion de tumeur M+ qui sont M+ par ADNct </td> <td> 65,7 (55,8. ; 74,7) </td> <td> 105 </td> </tr> <tr> <td> Spécificité </td> <td> Proportion de tumeur M- qui sont M- par ADNct </td> <td> 99,8 (99,0. ; 100,0) </td> <td> 547 </td> </tr> </tbody></table>

Ces données sont cohérentes avec l'analyse exploratoire prévue dans les sous-groupes de patients Japonais dans l'étude IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l'ADNct obtenu à partir du sérum, et non à partir du plasma, a été utilisé pour l'analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide du kit EGFR Mutation Test (DxS) (N=86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %

Efficacité et sécurité cliniques

Première ligne de traitement

L'étude clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, a été réalisée en Asie chez des patients présentant un CBNPC avancé (stade IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, anciens fumeurs légers (arrêt ³ 15 ans et moins de 10 paquets-années) ou non-fumeurs (voir tableau 3).

Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité du géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS

<table> <tbody><tr> <td> Population </td> <td> N </td> <td> Taux de réponse objective et IC à 95 % de la différence entre les traitements </td> <td> Critère principal Survie sans progression (SSP) </td> <td> Survie globale </td> </tr> <tr> <td> Totale </td> <td> 1217 </td> <td> 43,0% vs 32,2% [5,3% ; 16,1%] </td> <td> HR 0,74 [0,65 ; 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p&lt;0,0001 </td> <td> HR 0,90 [0,79 ; 1,02] 18,8 m vs 17,4m p=0,1087 </td> </tr> <tr> <td> EGFR muté </td> <td> 261 </td> <td> 71,2% vs 47,3% [12,0% ; 34,9%] </td> <td> HR 0,48 [0,36 ; 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p&lt;0,0001 </td> <td> HR 1,00 [0,76 ; 1,33] 21,6 m vs 21,9 m </td> </tr> <tr> <td> EGFR non muté </td> <td> 176 </td> <td> 1,1% vs 23,5% [-32,5% ; -13,3%] </td> <td> HR 2,85 [2,05 ; 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p&lt;0,0001 </td> <td> HR 1,18 [0,86 ; 1,63] 11,2 m vs 12,7 m </td> </tr> <tr> <td> EGFR mutation inconnue </td> <td> 780 </td> <td> 43,3% vs 29,2% [7,3% ; 20,6%] </td> <td> HR 0,68 [0,58 to 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p&lt;0,0001 </td> <td> HR 0,82 [0,70 to 0,96] 18,9 m vs, 17,2 m </td> </tr> <tr> <td> a </td> <td colspan="4"> Les données fournies comparent géfitinib 250mg, comprimé pelliculé à carboplatine/paclitaxel. </td> </tr> <tr> <td> b </td> <td colspan="4"> "m" correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 % </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td colspan="4"> Nombre de patients randomisés. </td> </tr> <tr> <td> HR </td> <td colspan="4"> Hazard ratio (hazard ratios &lt; 1 en faveur de géfitinib 250mg, comprimé pelliculé) </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de l'EGFR. Chez les patients avec mutation de l'EGFR, les patients traités par géfitinib 250mg, comprimé pelliculé ont une amélioration significative de la qualité de vie et des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir tableau 4).

Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS

<table> <tbody><tr> <td> Population </td> <td> N </td> <td> FACT-L QdV taux d'amélioration % </td> <td> LCS taux d'amélioration des symptômes % </td> </tr> <tr> <td> Totale </td> <td> 1151 </td> <td> (48,0% vs 40,8%) p=0,0148 </td> <td> (51,5% vs 48,5%) p=0,3037 </td> </tr> <tr> <td> EGFR muté </td> <td> 259 </td> <td> (70,2% vs 44,5%) p&lt;0,0001 </td> <td> (75,6% vs 53,9%) p=0,0003 </td> </tr> <tr> <td> EGFR non muté </td> <td> 169 </td> <td> (14,6% vs 36,3%) p=0,0021 </td> <td> (20,2% vs 47,5%) p=0,0002 </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats de l'index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérence avec les données du FACT-L et du LCS

<table> <tbody><tr> <td> a </td> <td> Les données fournies comparent géfitinib 250mg, comprimé pelliculé à carboplatine/paclitaxel </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie </td> </tr> <tr> <td> QdV </td> <td> Qualité de vie </td> </tr> <tr> <td> FACT-L </td> <td> (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer du poumon </td> </tr> <tr> <td> LCS </td> <td> (Lung Cancer Subscale) Échelle d'évaluation du cancer du poumon </td> </tr> </tbody></table>

Dans l'étude IPASS, géfitinib 250mg, comprimé pelliculé a démontré une supériorité sur la SSP, le taux de RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différence significative pour la survie globale par rapport au carboplatine/paclitaxel chez des patients non préalablement traités, présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR

Patients préalablement traités

L'étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le géfitinib et le docetaxel (75 mg/m ) pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus docétaxel dans l'étude INTEREST

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Population </td> <td> N </td> <td> Taux de réponse objective et IC à 95% de la différence entre les traitements </td> <td> Survie sans progression </td> <td> Critère principal survie globale </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Totale </td> <td> 1466 </td> <td> 9,1% vs 7,6% [-1,5% ; 4,5%] </td> <td> HR 1,04 [0,93 ; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 </td> <td> HR 1,020 [0,905 ; 1,150] 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> EGFR muté </td> <td> 44 </td> <td> 42,1% vs 21,1% [-8,2% ; 46,0%] </td> <td> HR 0,16 [0,05 ; 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 </td> <td> HR 0,83 [0,41 ; 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> EGFR non muté </td> <td> 253 </td> <td> 6,6% vs 9,8% [-10,5% ; 4,4%] </td> <td> HR 1,24 [0,94 ; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 </td> <td> HR 1,02 [0,78 ; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Asiatiques </td> <td> 323 </td> <td> 19,7% vs 8,7% [3,1 % ; 19,2 %] </td> <td> HR 0,83 [0,64 ; 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 </td> <td> HR 1,04 [0,80 ; 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Non-Asiatiques </td> <td> 1143 </td> <td> 6,2% vs 7,3% [-4,3% ; 2,0%] </td> <td> HR 1,12 [0,98 ; 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 </td> <td> HR 1,01 [0,89 ; 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> a </td> <td colspan="5"> Les données fournies comparent géfitinib 250mg, comprimé pelliculé à docetaxel. </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> b </td> <td colspan="5"> "m" correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 96% pour la survie globale de la population totale ou sinon un HR avec un intervalle de confiance à 95% pour les autres paramètres. </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> c </td> <td colspan="5"> Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de non infériorité de 1,154 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> N </td> <td colspan="5"> Nombre de patients randomisés. </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> HR </td> <td colspan="5"> Hazard ratio (hazard ratios &lt; 1 en faveur de géfitinib 250mg, comprimé pelliculé) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Figures 1 et 2 : Résultats d'efficacité du sous-groupe des patients non asiatiques dans l'étude IINTEREST (N patients = Nombre de patients randomisés)

L'étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients ayant un CBNPC à un stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique optimal. Géfitinib 250mg, comprimé pelliculé n'a pas prolongé la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent suivant le statut fumeur et l'origine ethnique (voir tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus placebo dans l'étude ISEL

<table> <tbody><tr> <td> Population </td> <td> N </td> <td> Taux de réponse objective et IC à 95% de la différence entre les traitements </td> <td> Temps jusqu'à échec du traitement </td> <td> Critère principal survie globale </td> </tr> <tr> <td> Totale </td> <td> 1692 </td> <td> 8,0% vs 1,3% [4,7% ; 8,8%] </td> <td> HR 0,82 [0,73 ; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 </td> <td> HR 0,89 [0,77 ; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871 </td> </tr> <tr> <td> EGFR muté </td> <td> 26 </td> <td> 37,5% vs 0% [-15,1% ; 61,4%] </td> <td> HR 0,79 [0,20 ; 3,12] 10,8 m vs 3,8m p=0,7382 </td> <td> HR NC NR vs 4,3 m </td> </tr> <tr> <td> EGFR non muté </td> <td> 189 </td> <td> 2,6% vs 0% [-5,6% ; 7,3%] </td> <td> HR 1,10 [0,78 ; 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 </td> <td> HR 1,16 [0,79 ; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449 </td> </tr> <tr> <td> Non fumeur </td> <td> 375 </td> <td> 18,1% vs 0% [12,3 % ; 24,0 %] </td> <td> HR 0,55 [0,42 ; 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p&lt;0,0001 </td> <td> HR 0,67 [0,49 ; 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124 </td> </tr> <tr> <td> Fumeur </td> <td> 1317 </td> <td> 5,3% vs 1,6% [1,4% ; 5,7%] </td> <td> HR 0,89 [0,78 ; 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 </td> <td> HR 0,92 [0,79 ; 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420 </td> </tr> <tr> <td> Asiatique </td> <td> 342 </td> <td> 12,4% vs 2,1% [4,0 % ; 15,8 %] </td> <td> HR 0,69 [0,52 ; 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 </td> <td> HR 0,66 [0,48 ; 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 </td> </tr> <tr> <td> Non asiatique </td> <td> 1350 </td> <td> 6,8% vs 1,0% [3,5% ; 7,9%] </td> <td> HR 0,86 [0,76 ; 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 </td> <td> HR 0,92 [0,80 ; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942 </td> </tr> <tr> <td> a </td> <td colspan="4"> Les données fournies comparent géfitinib 250mg, comprimé pelliculé au placebo. </td> </tr> <tr> <td> b </td> <td colspan="4"> "m" correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95% </td> </tr> <tr> <td> c </td> <td colspan="4"> Test du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation du modèle de cox à hasards proportionnel </td> </tr> <tr> <td> d </td> <td colspan="4"> L'origine asiatique exclut les patients d'origine indienne et se base sur l'origine raciale d'un groupe de patients et non nécessairement son lieu de naissance </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td colspan="4"> Nombre de patients randomisés. </td> </tr> <tr> <td> NC </td> <td colspan="4"> Non calculé - pour le HR de la survie globale si le nombre d'événements est trop faible </td> </tr> <tr> <td> NA </td> <td colspan="4"> Non atteint </td> </tr> <tr> <td> HR </td> <td colspan="4"> Hazard ratio (hazard ratios &lt; 1 en faveur de géfitinib 250mg, comprimé pelliculé) </td> </tr> </tbody></table>

L'étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer que l'activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l'évaluation de l'investigateur, était de 70% et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.

Statut de la mutation de l'EGFR et caractéristiques cliniques

Les caractérisques cliniques du patient telles que le statut non-fumeur, une histologie de type adénocarcinome et le sexe féminin, sont des facteurs prédictifs indépendants de la présence d'une mutation de l'EGFR dans une analyse multivariée chez 786 patients caucasiens à partir des études réalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les patients asiatiques ont aussi une incidence plus élevée de tumeurs avec une mutation de l'EGFR.

Tableau 7 : Résumé de l'analyse multivariée par régression logistique pour l'identification des facteurs prédictifs indépendants de la présence de la mutation de l'EGFR chez 786 patients caucasiens*

<table> <tbody><tr> <td> Facteurs prédictifs de la présence de la mutation EGFR </td> <td> Valeur de p </td> <td> Odds Ratio de la présence de la mutation EGFR </td> <td> Valeur prédictive (9,5 % de la population totale présente la mutation de l'EGFR (M+)) </td> </tr> <tr> <td> Tabagisme </td> <td> &lt;0,0001 </td> <td> 6,5 fois plus élevé chez les non-fumeurs que chez les fumeurs </td> <td> 28/70 (40%) des non-fumeurs sont mutés (M+) 47/716 (7%) des fumeurs sont mutés (M+) </td> </tr> <tr> <td> Histologie </td> <td> &lt;0,0001 </td> <td> 4,4 fois plus élevé chez les adénocarcinomes que chez les non-adénocarcinomes </td> <td> 63/396 (16%) des patients avec une histologie de type adénocarcinome sont mutés (M+) 12/390 (3%) des patients avec une histologie de type non-adénocarcinome sont mutés (M+) </td> </tr> <tr> <td> Sexe </td> <td> 0,0397 </td> <td> 1,7 fois plus élevé chez les femmes que chez les hommes </td> <td> 40/235 (17%) des femmes sont mutées (M+) 35/551 (6%) des hommes sont mutés (M+) </td> </tr> </tbody></table>

*à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE