Géfitinib 250 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EB01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l'EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l'apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.
Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR quelque soit la ligne de traitement. Aucune activité clinique significative n'a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de
l'EGFR.
Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans l'exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet de chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou des insertions dans l'exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.
Résistance
Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR kinase activatrices vont développer une résistance au traitement par IRESSA, avec un temps médian jusqu'à progression de la maladie d'une durée d'un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à à l'apparition d'une mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitement par les ITKs EGFR ciblant cette mutation peut être envisagé comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l'EGFR incluent : contournement du signal telles que les amplifications de gène HER2 et MET et les mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules a aussiété rapporté dans 5 à 10 % des cas.
ADN tumoral circulant (ADNct)
Dans l'étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des échantillons de tumeur et d'ADNct obtenus à partir du plasma, en utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons provenant à la fois d'ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les 1060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) chez les patients pour lesquels la mutation était positive dans la tumeur et dans l'ADNct était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont seule la mutation dans la tumeur était positive, le taux de RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).
Tableau 2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillons de tumeur et d'ADNct chez tous les patients sélectionnés pour lesquels les deux échantillons étaient analysables.

Mesure	Définition	Taux IFUM (IC) %	IFUM N
Sensibilité	Proportion de tumeur M+ qui sont M+ par ADNct	65,7 (55,8 ; 74,7)	105
Spécificité	Proportion de tumeur M- qui sont M- par ADNct	99,8 (99,0 ; 100,0)	547

Ces données sont cohérentes avec l'analyse exploratoire prévue dans les sous-groupes de patients Japonais dans l'étude IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l'ADNct obtenu à partir du sérum, et non à partir du plasma, a été utilisé pour l'analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide du kit EGFR Mutation Test (DxS) (N=86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %.
Efficacité et sécurité cliniques
Première ligne de traitement
L'étude clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, a été réalisée en Asie¹ chez des patients présentant un CBNPC avancé (stade IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, anciens fumeurs légers (arrêt  15 ans et moins de 10 paquets-années) ou non fumeurs (voir tableau 3).
¹ Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité du géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS
Critère principal Survie globale^a,bSurvie sans progression
(SSP)^a,b
Totale 1217 43,0 % vs 32,2 % HR 0,74
[5,3 % ; 16,1 %] [0,65 ; 0,85]
5,7 m vs 5,8 m
p<0,0001
HR 0,90
[0,79 ; 1,02]
18,8 m vs 17,4 m
p=0,1087
EGFR muté 261 71,2 % vs 47,3 % HR 0,48
[12,0 % ; 34,9 %] [0,36 ; 0,64]
9,5 m vs 6,3 m
p<0,0001
HR 1,00
[0,76 ; 1,33]
21,6 m vs 21,9 m
EGFR non muté 176 1,1 % vs 23,5 % HR 2,85
[-32,5 % ; -13,3 %] [2,05 ; 3,98]
1,5 m vs 5,5 m
p<0,0001
HR 1,18
[0,86 ; 1,63]
11,2 m vs 12,7 m
EGFR mutation 780 43,3 % vs 29,2 % HR 0,68
inconnue [7,3 % ; 20,6 %] [0,58 à 0,81]
6,6 m vs 5,8 m
p<0,0001
HR 0,82[0,70 à 0,96]18,9 m vs 17,2 m
a Les données fournies comparent IRESSA à carboplatine/paclitaxel.
b “m” correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %
N Nombre de patients randomisés.
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de l'EGFR. Chez les patients avec mutation de l'EGFR, les patients traités par IRESSA ont une amélioration significative de la qualité de vie et des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS
Population N FACT-L QdV LCS
taux d'amélioration^a taux d'amélioration des symptômes^a
% %
Totale 1151 (48,0 % vs 40,8 %) (51,5 % vs 48,5 %)
p=0,0148 p=0,3037
EGFR muté 259 (70,2 % vs 44,5 %) (75,6 % vs 53,9 %)
p<0,0001 p=0,0003
EGFR non muté 169 (14,6 % vs 36,3 %) (20,2 % vs 47,5 %)
p=0,0021 p=0,0002
Les résultats de l'index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérence avec les données du FACT-L et du LCSa Les données fournies comparent IRESSA à carboplatine/paclitaxel
Population N Taux de réponse
objective et IC à
95 % de la
différence entre les
traitements^a
N Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie
QdV Qualité de vie
FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer du poumon
LCS (Lung Cancer Subscale) Échelle d'évaluation du cancer du poumon
Dans l'étude IPASS, IRESSA a démontré une supériorité sur la SSP, le taux de RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différence significative pour la survie globale par rapport au carboplatine/paclitaxel chez des patients non préalablement traités, présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase de l'EGFR.
Patients préalablement traités
L'étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le géfitinib et le docetaxel (75 mg/m²) pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus docetaxel dans l'étude INTEREST
Population Taux de réponse
N objective et IC à
95% de la
différence entre les
traitements^a
Survie sans progression^ab Critère principal survie globale^ab
Totale 1466 9,1% vs 7,6% HR 1,04
[-1,5% ; 4,5%] [0,93 ; 1,18]
2,2 m vs 2,7 m
p=0,4658
HR 1,020
[0,905 ; 1,150]^c
7,6 m vs 8,0 m
p=0,7332
EGFR muté 44 42,1% vs 21,1% HR 0,16
[-8,2% ; 46,0%] [0,05 ; 0,49]
7,0 m vs 4,1 m
p=0,0012
HR 0,83
[0,41 ; 1,67]
14,2 m vs 16,6 m
p=0,6043
EGFR non muté 253 6,6% vs 9,8% HR 1,24
[-10,5% ; 4,4%] [0,94 ; 1,64]
1,7 m vs 2,6 m
p=0,1353
HR 1,02
[0,78 ; 1,33]
6,4 m vs 6,0 m
p=0,9131
_Asiatiques^c 323 19,7% vs 8,7% HR 0,83
[3,1% ; 19,2%] [0,64 ; 1,08]
2,9 m vs 2,8 m
p=0,1746
HR 1,04
[0,80 ; 1,35]
10,4 m vs 12,2 m
p=0,7711
Non-Asiatiques 1143 6,2% vs 7,3% HR 1,12
[-4,3% ; 2,0%] [0,98 ; 1,28]
2,0 m vs 2,7 m
p=0,1041
HR 1,01
[0,89 ; 1,14]
6,9 m vs 6,9 m
p=0,9259
a Les données fournies comparent IRESSA à docetaxel.
b “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 96% pour la survie globale de la population totale ou sinon un HR avec un intervalle de confiance à 95% pour les autres paramètres.
c Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de non infériorité de 1,154
N Nombre de patients randomisés.
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
Figures 1 et 2 : Résultats d'efficacité du sous groupe des patients non asiatiques dans l'étude IINTEREST (N patients = Nombre de patients randomisés)
Survie Globale
N patients
Totale
EGFR muté
EGFR non muté
Non fumeur
Fumeur
Adénocarcinome
Non adénocarcinome
Femme
Homme
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
Survie Sans Progression
6.2 v. 7.3 Totale
42.9 v. 20.0 EGFR muté
5.5 v. 9.1 EGFR non muté
23.7 v. 13.3 Non fumeur
3.9 v. 6.5 Fumeur
9.4 v. 9.4 Adénocarcinome
2.8 v. 5.0 Non adénocarcinome
9.8 v. 13.1 Femme
4.4 v. 4.6 Homme
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
N patients
0.5 1.0 1.5 2.0
Hazard Ratio (Géfitinibversus Docetaxel) et IC 95%
Analyse non ajustée Population en PP pour les facteurscliniques Population en ITT pour les biomarqueurs
Hazard Ratio (Géfitinib versus Docetaxel) et IC 95%
Analyse non ajustée Population évaluablepour la réponse
0.5 1.0 1.5 2.0
0
RO (%)
Géfitinib v. Docetaxel
L'étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients ayant un CBNPC à un stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique optimal. IRESSA n'a pas prolongé la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent suivant le statut fumeur et l'origine ethnique (voir tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus placebo dans l'étude ISEL
Population Taux de réponse
N objective et IC à
95% de la
différence entre les
traitements^a
Temps jusqu'à échec du Critère principal traitement^ab survie globale^abc
Totale 1692 8,0% vs 1,3% HR 0,82
[4,7% ; 8,8%] [0,73 ; 0,92]
3,0 m vs 2,6 m
p=0,0006
HR 0,89
[0,77 ; 1,02]
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0871
EGFR muté 26 37,5% vs 0% HR 0,79
[-15,1% ; 61,4%] [0,20 ; 3,12]
10,8 m vs 3,8 m NA vs 4,3 m
p=0,7382
HR NC
EGFR non muté 189 2,6% vs 0% HR 1,10
[-5,6% ; 7,3%] [0,78 ; 1,56]
2,0 m vs 2,6 m
p=0,5771
HR 1,16
[0,79 ; 1,72]
3,7 m vs 5,9 m
p=0,4449
Non fumeur 375 18,1% vs 0% HR 0,55
[12,3% ; 24,0%] [0,42 ; 0,72]
5,6 m vs 2,8 m
p<0,0001
HR 0,67
[0,49 ; 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p=0,0124
Fumeur 1317 5,3% vs 1,6% HR 0,89
[1,4% ; 5,7%] [0,78 ; 1,01]
2,7 m vs 2,6 m
p=0,0707
HR 0,92
[0,79 ; 1,06]
5,0 m vs 4,9 m
p=0,2420
_Asiatique^d 342 12,4% vs 2,1% HR 0,69
[4,0% ; 15,8%] [0,52 ; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
p=0,0084
HR 0,66
[0,48 ; 0,91]
9,5 m vs 5,5 m
p=0,0100
Non asiatique 1350 6,8% vs 1,0% HR 0,86
[3,5% ; 7,9%] [0,76 ; 0,98]
2,9 m vs 2,7 m
p=0,0197
HR 0,92
[0,80 ; 1,07]
5,2 m vs 5,1 m
p=0,2942
a Les données fournies comparent IRESSA au placebo.
b “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95%
c Test du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation du modèle de cox à hasards proportionnels
d L'origine asiatique exclut les patients d'origine indienne et se base sur l'origine raciale d'un groupe de patients et non nécessairement son lieu de naissance
N Nombre de patients randomisés.
NC Non calculé – pour le HR de la survie globale si le nombre d'événements est trop faible
NA Non atteint
HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
L'étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer que l'activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l'évaluation de l'investigateur, était de 70% et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.
Statut de la mutation de l'EGFR et caractéristiques cliniques
Les caractérisques cliniques du patient telles que le statut non fumeur, une histologie de type adénocarcinome et le sexe féminin, sont des facteurs prédictifs indépendants de la présence d'une mutation de l'EGFR dans une analyse multivariée chez 786 patients caucasiens à partir des études réalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les patients asiatiques ont aussi une incidence plus élevée de tumeurs avec une mutation de l'EGFR.
Tableau 7 : Résumé de l'analyse multivariée par régression logistique pour l'identification des facteurs prédictifs indépendants de la présence de la mutation de l'EGFR chez 786 patients caucasiens*
Facteurs
prédictifs de la
présence de la
mutation EGFR
Valeur de Odds Ratio de la Valeur prédictive (9,5 % de la population p présence de la mutation totale présente la mutation de l'EGFR (M+))
EGFR
Tabagisme <0,0001 6,5 fois plus élevé chez 28/70 (40%) des non fumeurs sont mutés les non fumeurs que (M+)
chez les fumeurs 47/716 (7%) des fumeurs sont mutés (M+)
Histologie <0,0001 4,4 fois plus élevé chez
les adénocarcinomes que
chez les
non-adénocarcinomes
63/396 (16%) des patients avec une histologie de type adénocarcinome sont mutés (M+)
12/390 (3%) des patients avec unehistologie de type non-adénocarcinome sont mutés (M+)
Sexe 0,0397 1,7 fois plus élevé chez 40/235 (17%) des femmes sont mutées les femmes que chez les (M+)
hommes 35/551 (6%) des hommes sont mutés (M+)
*à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE