Fulvestrant 250 mg/5 ml (50 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, Anti-estrogènes, Code ATC : L02BA03.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d'action est associé à une diminution des taux d'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l'expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l'expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l'absence d'effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l'expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d'une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cancer du sein à un stade avancé

Monothérapie

Une étude clinique de phase 3 a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe IA). Cette étude a comparé l'efficacité et la tolérance du fulvestrant 500 mg (n = 362) au fulvestrant 250 mg (n = 374). Le critère principal était la survie sans progression (SSP), les critères secondaires clés d'efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité de l'étude CONFIRM sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d'efficacité de l'étude CONFIRM

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Variable </td> <td rowspan="2"> Méthode de calcul ; comparaison des traitements </td> <td rowspan="2"> Fulvestrant 500 mg (N = 362) </td> <td rowspan="2"> Fulvestrant 250 mg (N = 374) </td> <td colspan="3"> Comparaison entre les groupes (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg) </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio </td> <td> IC à 95 % </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> SSP </td> <td> Médiane en mois de K-M ; rapport de risque </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Population globale </td> <td> 6,5 </td> <td> 5,5 </td> <td> 0,80 </td> <td> 0,68 - 0,94 </td> <td> 0,006 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe AE (n = 423) </td> <td> 8,6 </td> <td> 5,8 </td> <td> 0,76 </td> <td> 0,62 - 0,94 </td> <td> 0,013 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe IA (n = 313) </td> <td> 5,4 </td> <td> 4,1 </td> <td> 0,85 </td> <td> 0,67 - 1,08 </td> <td> 0,195 </td> </tr> <tr> <td> SG </td> <td> Médiane en mois de K-M ; rapport de risque </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Population globale </td> <td> 26,4 </td> <td> 22,3 </td> <td> 0,81 </td> <td> 0,69 - 0,96 </td> <td> 0,016 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe AE (n = 423) </td> <td> 30,6 </td> <td> 23,9 </td> <td> 0,79 </td> <td> 0,63 - 0,99 </td> <td> 0,038 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe IA (n = 313) </td> <td> 24,1 </td> <td> 20,8 </td> <td> 0,86 </td> <td> 0,67 - 1,11 </td> <td> 0,241 </td> </tr> <tr> <td> Variable </td> <td> Méthode de calcul ; comparaison des traitements </td> <td> Fulvestrant 500 mg (N = 362) </td> <td> Fulvestrant 250 mg (N = 374) </td> <td colspan="3"> Comparaison entre les groupes (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> Différence absolue en % </td> <td> IC à 95 % </td> </tr> <tr> <td> TRO </td> <td> % de patients avec une RO ; Différence absolue en % </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Population globale </td> <td> 13,8 </td> <td> 14,6 </td> <td colspan="2"> -0,8 </td> <td> -5,8 - 6,3 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe AE (n = 296) </td> <td> 18,1 </td> <td> 19,1 </td> <td colspan="2"> -1,0 </td> <td> -8,2 - 9,3 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe IA (n = 205) </td> <td> 7,3 </td> <td> 8,3 </td> <td colspan="2"> -1,0 </td> <td> -5,5 - 9,8 </td> </tr> <tr> <td> TBC </td> <td> % de patients avec un BC ; Différence absolue en % </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Population globale </td> <td> 45,6 </td> <td> 39,6 </td> <td colspan="2"> 6,0 </td> <td> -1,1 - 13,3 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe AE (n = 423) </td> <td> 52,4 </td> <td> 45,1 </td> <td colspan="2"> 7,3 </td> <td> -2,2 - 16,6 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> -sous-groupe IA (n = 313) </td> <td> 36,2 </td> <td> 32,3 </td> <td colspan="2"> 3,9 </td> <td> -6,1 - 15,2 </td> </tr> </tbody></table>

Le fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IA ne peuvent faire l'objet d'une conclusion.

La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité.

Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analyses actualisées de survie à 75 % de maturité.

Le taux de RO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluables à l'inclusion (c.-à-d., celles avec une maladie mesurable à l'inclusion : 240 patientes dans le groupe fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans le groupe fulvestrant 250 mg).

Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥ 24 semaines.

SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : Survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle de confiance ; IA : Inhibiteur de l'Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, double insu, évaluant le fulvestrant 500 mg versus l'anastrozole 1 mg, a été conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs, non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ont été randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoir soit le fulvestrant 500 mg soit l'anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clés d'efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

L'âge médian des patientes incluses dans cette étude étaient de 63 ans (de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) avaient une maladie métastatique à l'inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patientes avaient des métastases viscérales à l'inclusion. Au total, 17,1 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ; 84,2 % des patientes avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientes avec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR a été de 0,592 (IC à 95 % : 0,419-0,837) dans le bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastases viscérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740-1,331) dans le bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Les résultats d'efficacité de l'étude FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d'efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d'efficacité (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) - étude FALCON

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Fulvestrant 500 mg (N = 230) </td> <td> Anastrozole 1 mg (N = 232) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Survie sans progression </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'événements de SSP (%) </td> <td> 143 (62,2 %) </td> <td> 166 (71,6 %) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Hazard ratio pour la SSP (IC à 95 %) et valeur de p </td> <td colspan="2"> HR 0,797 (0,637 - 0,999) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p = 0,0486 </td> </tr> <tr> <td> Médiane de SSP [mois (IC à 95 %)] </td> <td> 16,6 (13,8, 21,0) </td> <td> 13,8 (12,0, 16,6) </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'événements de SG\* </td> <td> 67 (29,1 %) </td> <td> 75 (32,3 %) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Hazard ratio pour la SG (IC à 95 %) et valeur de p </td> <td colspan="2"> HR 0,875 (0,629 - 1,217) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p = 0,4277 </td> </tr> <tr> <td> TRO\*\* </td> <td> 89 (46,1 %) </td> <td> 88 (44,9 %) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Odds ratio pour le TRO (IC à 95 %) et valeur de p </td> <td colspan="2"> OR 1,074 (0,716 - 1,614) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p = 0,7290 </td> </tr> <tr> <td> DDR médiane (mois) </td> <td> 20,0 </td> <td> 13,2 </td> </tr> <tr> <td> TBC </td> <td> 180 (78,3 %) </td> <td> 172 (74,1 %) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Odds ratio pour le TBC (IC à 95 %) et valeur de p </td> <td colspan="2"> OR 1,253 (0,815 - 1,932) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p = 0,3045 </td> </tr> </tbody></table>

* (31 % de maturité) - analyse de la SG non finale

** pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent (77 %) de la population de l'étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance et l'efficacité d'une administration mensuelle du fulvestrant 250 mg à celles de l'administration quotidienne d'1 mg d'anastrozole (inhibiteur de l'aromatase). Le fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s'est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l'anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective, et de temps jusqu'au décès. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression. L'analyse combinée des deux études montre que 83 % des patientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85 % des patientes du groupe anastrozole. L'analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio du fulvestrant 250 mg par rapport à l'anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC à 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg, comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu'au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l'anastrozole. Le hazard ratio du fulvestrant 250 mg par rapport à l'anastrozole pour le temps jusqu'au décès était de 1,01 (IC à 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib

Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, évaluant fulvestrant 500 mg plus palbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo, a été conduite chez des femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé, RH positif, HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative, ou d'un cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l'arrêt de l'hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association fulvestrant plus palbociclib ou fulvestrant plus placebo, et stratifiées selon la sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence de métastases viscérales. Les femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu'agoniste de la LHRH.

Les patientes présentant une extension viscérale, symptomatique, avancée/métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n'étaient pas éligibles à l'inclusion dans l'étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier événement. Un cross-over entre les bras de traitement n'était pas autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques à l'entrée dans l'étude entre le bras fulvestrant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L'âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d'origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées.

Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d'entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d'une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L'étude a atteint son critère principal sur l'allongement de la SSP évaluée par l'investigateur lors de l'analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé la limite d'efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Des données d'efficacité actualisées sont présentées dans le tableau 5.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l'analyse finale de la SG a été effectuée sur la base de 310 événements (60% des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif au seuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5% des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d'autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l'investigateur et les données de SG finales provenant de l'étude PALOMA-3 sont présentés dans le Tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées au Figures 2 et 3, respectivement.

Tableau 5 Résultats d'efficacité - étude PALOMA-3 (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Analyse actualisée (au 23 octobre 2015) </td> </tr> <tr> <td> Fulvestrant plus palbociclib (N = 347) </td> <td> Fulvestrant plus placebo (N = 174) </td> </tr> <tr> <td> Survie sans progression </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> Médiane [mois (IC à 95 %)] </td> <td> 11,2 (9,5 ; 12,9) </td> <td> 4,6 (3,5 ; 5,6) </td> </tr> <tr> <td> Hazard ratio (IC à 95 %) et valeur de p </td> <td colspan="2"> 0,497 (0,398 ; 0,620), p &lt; 0,000001 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Critères d'évaluation secondaires\* </td> </tr> <tr> <td> TRO (% [IC à 95 %]) </td> <td> 26,2 (21,7 ; 31,2) </td> <td> 13,8 (9,0 ; 19,8) </td> </tr> <tr> <td> TRO (maladie mesurable) (% [IC à 95 %]) </td> <td> 33,7 (28,1 ; 39,7) </td> <td> 17,4 (11,5 ; 24,8) </td> </tr> <tr> <td> TBC (% [IC à 95 %]) </td> <td> 68,0 (62,8 ; 72,9) </td> <td> 39,7 (32,3 ; 47,3) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018) </td> </tr> <tr> <td> Nombre d'événements (%) 201(57,9) 109(62,6) </td> <td> 201 (57,9) </td> <td> 109 (62,6) </td> </tr> <tr> <td> Médiane [mois (IC à 95%)] 34,9(28,8 ; 40,0) 28,0(23,6 ; 34, 6) </td> <td> 34,9 (28,8, 40,0) </td> <td> 28,0 (23,6, 34,6) </td> </tr> <tr> <td> Risque relative (IC à 95%) et valeur de p p=0.0429 </td> <td colspan="2"> 0.814 (0.644, 1.029) p=0.0429 </td> </tr> </tbody></table>

TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; TRO = taux de réponse objective ;

Les résultats du critère d'évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.

* Non statistiquement significatif.

† Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l'hormonothérapie antérieure par randomisation.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) - étude PALOMA-3 (au 23 octobre 2015)

Dans le bras fulvestran plus palbociclib, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et les caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en pré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 - 0,75]) et les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 - 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 - 0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 - 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 - 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32-0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 - 0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 - 1,22]).

Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés au tableau 6.

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) - Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés dans le Tableau 6

Tableau 6 Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Maladie viscérale </td> <td colspan="2"> Maladie non viscérale </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Fulvestrant plus palbociclib (N = 206) </td> <td> Fulvestrant plus placebo (N = 105) </td> <td> Fulvestrant plus palbociclib (N = 141) </td> <td> Fulvestrant plus placebo (N = 69) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> TRO (% [IC à 95 %]) </td> <td> 35,0 </td> <td> 13,3 </td> <td> 13,5 </td> <td> 14,5 </td> </tr> <tr> <td> (28,5 ; 41,9) </td> <td> (7,5 ; 21,4) </td> <td> (8,3 ; 20,2) </td> <td> (7,2 ; 25,0) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> TRT\*, Médiane (mois [intervalle]) </td> <td> 3,8 </td> <td> 5,4 </td> <td> 3,7 </td> <td> 3,6 </td> </tr> <tr> <td> (3,5 ; 16,7) </td> <td> (3,5 ; 16,7) </td> <td> (1,9 ; 13,7) </td> <td> (3,4 ; 3,7) </td> </tr> </tbody></table>

* Critères d'évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées et non confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras fulvestrant plus palbociclib et 166 patientes du bras fulvestrant plus placebo ont rempli le questionnaire à l'inclusion et au cours d'au moins une visite après la visite à l'inclusion dans l'étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délai entre l'inclusion et la première survenue d'une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L'ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l'association de fulvestrant plus placebo (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 - 0,85] ; p < 0,001).

Effets sur l'endomètre post-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l'endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d'éthinylestradiol a montré qu'un pré-traitement par 250 mg de fulvestrant réduisait significativement la stimulation de l'endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l'épaisseur de l'endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu'à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg n'a pas entraîné des modifications cliniquement significatives de l'épaisseur de l'endomètre, indiquant une absence d'effet agoniste. Il n'y a aucune preuve d'effets indésirables sur l'endomètre chez les patientes étudiées atteintes d'un cancer du sein. Aucune donnée n'est disponible sur la morphologie de l'endomètre.

Dans deux études à court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l'épaisseur de l'endomètre (mesures par ultra-sons) n'a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l'os

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l'os. Un traitement néo-adjuvant jusqu'à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg n'a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Population pédiatrique

FULVESTRANT EG n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du fulvestrant dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de phase 2 a étudié la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ans présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évalué plusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et un ralentissement du taux d'augmentation de l'âge osseux. Les concentrations minimales à l'état d'équilibre du fulvestrant chez l'enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n'a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif, mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.