Fragmine 5 000 u.i. anti xa/0,2 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

1 mL de FRAGMINE 5 000 U.l. anti Xa/0,2 mL correspond environ à 25 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Les seringues pré-remplies à 2 500 U.l. et 5 000 U.l. anti-Xa de daltéparine se présentent sous un volume identique (0,2 mL).

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population adulte

Traitement prophylactique de la MTEV en chirurgie

Ces recommandations s'appliquent en règle générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.

Pour les techniques de rachianesthésie et d'anesthésie péridurale, l'intérêt de l'injection préopératoire doit être évalué en raison du risque théorique accru d'hématome intra-rachidien (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : elle doit être fonction du niveau de risque individuel, lié au patient et au type de chirurgie.

• Situation à risque thrombogène modéré :

• Dans le cas d'une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thrombo-embolique élevé, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2 500 U.l. anti-Xa.

Le schéma thérapeutique étudié comporte une première injection effectuée 2 heures avant l'intervention.

• Situation à risque thrombogène élevé : chirurgie de la hanche et du genou :

• La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa à raison d'une injection quotidienne.

• La première injection sera pratiquée :

• soit dans les 2 heures avant l'intervention dans le cas d'une moitié de dose (2 500 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 12 heures plus tard.

• soit le soir précédant l'intervention dans le cas d'une dose totale (5 000 U.l. anti-Xa) ; la même dose sera renouvelée 24 heures plus tard.

• Autres situations :

Lorsque le risque thrombo-embolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thrombo-embolique) paraît majoré, on peut envisager le recours à une posologie prophylactique identique à celle de l'orthopédie à risque élevé (hanche, genou).

En chirurgie oncologique, la daltéparine a établi son efficacité à la posologie de 5 000 U.l. anti-Xa par jour, selon le même schéma posologique qu'en chirurgie orthopédique de hanche.

Durée du traitement :

Le traitement par HBPM, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu'à déambulation active et complète du patient :

• en chirurgie générale, la durée du traitement par HBPM doit être inférieure à 10 jours, en dehors d'un risque thromboembolique veineux particulier lié au patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, surveillance plaquettaire) ;

• l'intérêt d'un traitement prophylactique en chirurgie orthopédique de hanche, par une injection de daltéparine sodique à la dose de 5 000 U.l. anti-Xa/j durant 35 jours après l'intervention, a été établi ;

• si le risque thromboembolique veineux persiste au-delà de la période de traitement recommandée, il est nécessaire d'envisager la poursuite de la prophylaxie, notamment par les anticoagulants oraux. Toutefois, le bénéfice clinique d'un traitement à long terme par héparine de bas poids moléculaire ou par anti-vitamine K n'est pas évalué à l'heure actuelle.

Traitement prophylactique en milieu médical

Dose administrée :

La posologie est de 5 000 U.l. anti-Xa/0,2 mL, à raison d'une injection sous-cutanée par jour.

Durée du traitement :

Le bénéfice du traitement a été établi pour une durée de traitement comprise entre 12 et 14 jours. Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'efficacité et la sécurité d'une prophylaxie prolongée au-delà de 14 jours. Si les facteurs de risque thromboemboliques persistent, il est nécessaire d'envisager un traitement prophylactique prolongé, notamment par anti-vitamine K.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle/hémodialyse

FRAGMINE doit être administré dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse.

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale en bolus unique de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

La dose initiale recommandée est de 5 000 U.I ; alternativement, une dose initiale plus faible peut être utilisée lorsque cela est cliniquement indiqué.

La dose initiale de 5 000 U.I pour le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée, d'une séance à l'autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente ; la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1 000 U.I anti-Xa jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Cette dose est susceptible d'être modifiée en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

• dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg,

• dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l'exactitude du dosagepour la cohorte d'âge la plus jeune. Lorsqu'une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l'âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Tableau 1 - Doses initiales pour les patients pédiatriques présentant une TEV symptomatique </td> </tr> <tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Dose initiale </td> </tr> <tr> <td> 1 mois à moins de 2 ans </td> <td> 150 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 2 ans à moins de 8 ans </td> <td> 125 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 8 ans à moins de 18 ans </td> <td> 100 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2 - Tableau de dilution pédiatrique

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Age </td> <td rowspan="2"> Concentration recommandée pour l'administration </td> <td colspan="2"> Concentration telle que fournie\* </td> </tr> <tr> <td> 10 000 U.I./mL\*\* </td> <td> 25 000 U.I./mL\*\* </td> </tr> <tr> <td> 1 mois - 2 ans </td> <td> 2 500 U.I./mL </td> <td> V (actif) + 3V (diluant) </td> <td> V (actif) + 9V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 2 ans - 8 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 8 ans - 17 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant)\*\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Le volume final pour l'injection doit être compris entre 0,15 mL et 1,0 mL ; s'il est inférieur/supérieur à cet intervalle, une solution moins/plus concentrée (respectivement) pour l'administration doit être préparée. \* Prélever un volume (V) pratique d'au moins 1,0 mL de la solution telle que fournie, puis ajouter du diluant (le volume de diluant est exprimé comme un multiple de V) ; administrer le volume correct de la solution diluée. Pour les enfants pesant &gt; 20 kg, la concentration de 12 500 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. \*\* Les flacons multidoses de 10 000 U.I./mL (flacon de 10 mL) et de 25 000 U.I./mL (flacon de 4 mL) contiennent de l'alcool benzylique. Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée. \*\*\* Pour les enfants pesant &gt; 50 kg, la solution de 25 000 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. </td> </tr> </tbody></table>

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l'activité anti-Xa chez l'enfant :

Après l'instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d'anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d'anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l'administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d'anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d'anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d'entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d'atteindre le taux cible d'anti-Xa prélevé 4 heures après l'administration.

La surveillance des taux d'anti-Xa doit être poursuivie jusqu'à ce qu'une dose d'entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d'anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu'observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l'activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l'administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l'administration de doses élevées. Après l'instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d'éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d'hémoglobine et de l'activité anti-Xa.

La sécurité et l'efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez les enfants n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE (à l'exception de l'indication hémodialyse pour laquelle l'administration a lieu dans la ligne artérielle du dialyseur).

Ne pas injecter par voie I.M.

Utilisation du système de sécurité de l'aiguille (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Technique d'injection sous-cutanée

Population adulte

• Ne pas purger la bulle d'air.

• L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

• L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Population pédiatrique

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l'administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF).

La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » ("Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity" (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

L'anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8 % par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3 au 5 jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu. Cependant, le traitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendant l'allaitement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels pour le nourrisson.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien ne prouve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, l'acte sexuel, ou le développement péri- et postnatal n'a été remarqué lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.