Fragmine 10 000 u.i. anti-xa/0,4 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

1 mL de FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/0,4 mL correspond environ à 25 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Voir également ci-dessous la conduite à tenir en cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie.

Population adulte

UNE SEULE INJECTION PAR JOUR

Traitement prolongé de la MTEV symptomatique et prévention de ses récidives pendant le 1 mois suivant l'événement

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 200 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I.

Le flacon sera utilisé avec des seringues d'un volume maximum de 1,00 mL et graduées de 0,01 mL en 0,01 mL.

Le tableau ci-dessous présente des exemples de volumes à administrer par jour en fonction du poids corporel du patient. Les seringues pré-remplies pourront être également utilisées lorsque le poids des patients correspond aux dosages.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d'un poids récent.

<table> <tbody><tr> <td> Poids corporel (kg) </td> <td> Volume (mL) de daltéparine recommandé par injection Flacon 25 000 U.I./mL </td> <td> Seringue pré-remplie correspondante 25 000 U.I./mL </td> </tr> <tr> <td> 40-42 </td> <td> 0,32 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 43-47 </td> <td> 0,36 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 48-52 </td> <td> 0,40 </td> <td> Seringue pré-remplie 10 000 </td> </tr> <tr> <td> 53-56 </td> <td> 0,44 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 57-59 </td> <td> 0,47 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 60-64 </td> <td> 0,50 </td> <td> Seringue pré-remplie 12 500 </td> </tr> <tr> <td> 65-68 </td> <td> 0,53 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 69-72 </td> <td> 0,56 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 73-77 </td> <td> 0,60 </td> <td> Seringue pré-remplie 15 000 </td> </tr> <tr> <td> 78-82 </td> <td> 0,64 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 83-87 </td> <td> 0,68 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ≥88 </td> <td> 0,72\* </td> <td> Seringue pré-remplie 18 000\* </td> </tr> </tbody></table>

*Cette posologie maximale de 0,72 mL (18 000 U.I.) a été utilisée chez des patients pesant jusqu'à 132 kg dans l'étude CLOT.

Prévention des récidives des événements thromboemboliques veineux du 2 au 6 mois suivant l'événement

Fréquence d'administration : 1 injection par jour.

Dose administrée : la dose par injection est de 150 U.I. anti-Xa/kg. La dose maximale quotidienne ne doit pas excéder 18 000 U.I. Les seringues pré-remplies seront utilisées à l'aide du tableau ci-dessous.

Une surveillance régulière du poids des patients cancéreux est nécessaire pour ajuster le traitement en fonction d'un poids récent.

<table> <tbody><tr> <td> Poids corporel (kg) </td> <td> Dose de daltéparine recommandée (U.I./j) Seringue pré-remplie à 25 000 U.I./mL </td> </tr> <tr> <td> 40-56 </td> <td> 7 500 U.I. dans 0,3 mL </td> </tr> <tr> <td> 57-68 </td> <td> 10 000 U.I. dans 0,4 mL </td> </tr> <tr> <td> 69-82 </td> <td> 12 500 U.I. dans 0,5 mL </td> </tr> <tr> <td> 83-98 </td> <td> 15 000 U.I. dans 0,6 mL </td> </tr> <tr> <td> &gt;99 </td> <td> 18 000 U.I. dans 0,72 mL </td> </tr> </tbody></table>

Durée de traitement : la durée recommandée est de 6 mois. L'intérêt de poursuivre le traitement au-delà de cette période sera évalué en fonction du rapport bénéfice/risque individuel, en prenant notamment en compte l'évolutivité du cancer. Si le traitement anticoagulant doit être poursuivi, aucune donnée n'étant disponible avec la daltéparine au-delà de 6 mois de traitement, un relais par les antagonistes de la vitamine K sera envisagé selon les règles usuelles de prescription (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Recommandation en cas de thrombopénie survenant sous traitement

En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la posologie de daltéparine sera adaptée selon la stratégie suivante :

• En cas de plaquettes < 50 000 / mm, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que celles-ci reviennent au-dessus de 50 000 / mm.

• En cas de plaquettes comprises entre 50 et 100 000 / mm, la posologie initialement recommandée doit être réduite selon le tableau ci-dessous. Une fois les plaquettes revenues au-dessus de 100 000/mm, le traitement sera repris selon les posologies définies au préalable.

<table> <tbody><tr> <td> Dose de daltéparine prévue (U.I./j) </td> <td> Dose réduite de daltéparine (U.I./j) en cas de thrombopénie </td> </tr> <tr> <td> 7 500 </td> <td> 5 000 </td> </tr> <tr> <td> 10 000 </td> <td> 7 500 </td> </tr> <tr> <td> 12 500 </td> <td> 10 000 </td> </tr> <tr> <td> 15 000 </td> <td> 12 500 </td> </tr> <tr> <td> 18 000 </td> <td> 15 000 </td> </tr> </tbody></table>

Populations particulières

Insuffisance rénale

• Clairance de la créatinine £ 30 mL/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : en l'absence de données, ce médicament est contre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications), à l'exception de l'administration au cours de l'hémodialyse.

• Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : dans cette situation, la dose de daltéparine doit être adaptée en tenant compte de l'activité anti-Xa (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l'exactitude du dosage pour la cohorte d'âge la plus jeune. Lorsqu'une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l'âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Tableau 1 — Doses initiales pour les patients pédiatriques présentant une TEV symptomatique </td> </tr> <tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Dose initiale </td> </tr> <tr> <td> 1 mois à moins de 2 ans </td> <td> 150 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 2 ans à moins de 8 ans </td> <td> 125 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> 8 ans à moins de 18 ans </td> <td> 100 U.I./kg deux fois par jour </td> </tr> </tbody></table>

Tableau 2 — Tableau de dilution pédiatrique

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Age </td> <td rowspan="2"> Concentration recommandée pour l'administration </td> <td colspan="2"> Concentration telle que fournie\* </td> </tr> <tr> <td> 10 000 U.I./mL\*\* </td> <td> 25 000 U.I./mL\*\* </td> </tr> <tr> <td> 1 mois - 2 ans </td> <td> 2 500 U.I./mL </td> <td> V (actif) + 3V (diluant) </td> <td> V (actif) + 9V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 2 ans - 8 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant) </td> </tr> <tr> <td> 8 ans - 17 ans </td> <td> 10 000 U.I./mL </td> <td> Aucune dilution requise </td> <td> V (actif) + 1,5V (diluant)\*\*\* </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Le volume final pour l'injection doit être compris entre 0,15 mL et 1,0 mL ; s'il est inférieur/supérieur à cet intervalle, une solution moins/plus concentrée (respectivement) pour l'administration doit être préparée. \* Prélever un volume (V) pratique d'au moins 1,0 mL de la solution telle que fournie, puis ajouter du diluant (le volume de diluant est exprimé comme un multiple de V) ; administrer le volume correct de la solution diluée. Pour les enfants pesant &gt; 20 kg, la concentration de 12 500 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. \*\* Les flacons multidoses de 10 000 U.I./mL (flacon de 10 mL) et de 25 000 U.I./mL (flacon de 4 mL) contiennent de l'alcool benzylique. Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée. \*\*\* Pour les enfants pesant &gt; 50 kg, la solution de 25 000 U.I./mL peut également être administrée directement, sans dilution. </td> </tr> </tbody></table>

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l'activité anti-Xa chez l'enfant :

Après l'instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d'anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d'anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l'administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d'anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d'anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d'entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d'atteindre le taux cible d'anti-Xa prélevé 4 heures après l'administration.

La surveillance des taux d'anti-Xa doit être poursuivie jusqu'à ce qu'une dose d'entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d'anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu'observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l'activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l'administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l'administration de doses élevées. Après l'instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d'éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d'hémoglobine et de l'activité anti-Xa.

La sécurité et l'efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez les enfants n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE

Ne pas injecter par voie I.M.

Utilisation du système de sécurité Needle-Trap : voir rubrique 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Technique de l'injection sous-cutanée

Population adulte

• Ne pas purger la bulle d'air dans les seringues pré-remplies.

• L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche ou sur la face antérieure des cuisses en cas d'intolérance locale.

• L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Population pédiatrique

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l'administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l'administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » ("Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity" (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).

L'anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d'anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l'activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d'anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3 au 5 jour d'allaitement, 2 à 3 heures après l'administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n'est attendu.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien ne prouve que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, l'acte sexuel, ou le développement péri- et postnatal n'a été remarqué lorsque la daltéparine sodique a été testée chez les animaux.