Fostemsavir (trométamol) 600 mg comprimé à libération prolongée
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé à libération prolongée
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Rukobia doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
La dose recommandée est de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour.
<i>Dose oubliée </i>
Si le patient oublie de prendre une dose de fostemsavir, il doit prendre la dose manquée dès qu'il s'en souvient, à moins qu'il soit presque temps de prendre la dose suivante. Dans ce cas, la dose oubliée doit être sautée et la dose suivante doit être prise selon l'horaire habituel. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou chez les patients en hémodialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de fostemsavir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Fostemsavir peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé à libération prolongée doit être avalé en entier avec de l'eau, sans être mâché, écrasé ou divisé.
Source : EMA
Contre-indications
Cardiopathie
Dose suprathérapeutique
Déficit immunitaire
Grossesse
Hépatite B
Hépatite C
SIDA
Senior
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l'utilisation du fostemsavir chez les femmes enceintes.
Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction à des niveaux d'exposition au temsavir correspondant à la dose recommandée pour l'homme (voir rubrique 5.3). Chez les rates gravides, le fostemsavir et/ou ses métabolites traversent le placenta et sont distribués dans tous les tissus fœtaux.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Rukobia pendant la grossesse.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
On ignore si le fostemsavir/temsavir sont excrétés dans le lait humain. Les données toxicocinétiques disponibles chez les rates en lactation ont montré l'excrétion de fostemsavir/temsavir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du fostemsavir sur la fertilité chez l'Homme. Des études menées chez l'animal indiquent que le fostemsavir n'a aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles à des doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l'utilisation du fostemsavir chez les femmes enceintes.
Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction à des niveaux d'exposition au temsavir correspondant à la dose recommandée pour l'homme (voir rubrique 5.3). Chez les rates gravides, le fostemsavir et/ou ses métabolites traversent le placenta et sont distribués dans tous les tissus fœtaux.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Rukobia pendant la grossesse.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
On ignore si le fostemsavir/temsavir sont excrétés dans le lait humain. Les données toxicocinétiques disponibles chez les rates en lactation ont montré l'excrétion de fostemsavir/temsavir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du fostemsavir sur la fertilité chez l'Homme. Des études menées chez l'animal indiquent que le fostemsavir n'a aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles à des doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX29.
Mécanisme d'action
Le fostemsavir est une prodrogue sans activité antivirale significative, qui est hydrolysé en une forme active, le temsavir, lors du clivage d'un groupe phosphonooxyméthyl in vivo (voir rubrique 5.2). Le temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 dans la glycoprotéine d'enveloppe gp160 du VIH-1 et inhibe de façon sélective l'interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi l'entrée du virus dans les cellules hôtes et leur infection.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale en cultures cellulaires
Le temsavir a montré une activité variable selon le sous-type de VIH-1. Les CI50 du temsavir variaient
de 0,01 à > 2000 nM contre les isolats cliniques des sous-types A, B, B', C, D, F, G et CRF01_AE dans les PBMC. Le temsavir n'était pas actif contre le VIH-2. En raison des hautes fréquences de polymorphisme S375H (98%) et S375M/M426L/M434I (100%), le temsavir n'est pas actif contre les virus du groupe O et du groupe N (voir rubrique 4.4).
Sur un panel de 1337 isolats cliniques évaluées avec le test PhenoSense Entry, la valeur moyenne de la CI50 était de 1,73 nM (plage de 0,018 à > 5000 nM). Les isolats testés comprenaient le sous-type B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) et CRF01_AE (n = 5). En général, le sous-type CRF01_AE était associé à des CI50 plus élevées (5/5 isolats avec des valeurs de CI50 de temsavir > 100 nM). CRF01_AE est considéré comme naturellement résistant au temsavir sur la base des données disponibles, en raison de la présence de polymorphismes aux positions S375H et M475I (voir ci-dessous).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Lors des tests in vitro avec le temsavir, aucun antagonisme n'a été vu avec : abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil, zidovudine, éfavirenz, névirapine, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine, rilpivirine, darunavir, dolutégravir ou raltégravir. En outre, les antiviraux sans activité anti-VIH inhérente (entécavir, ribavirine) n'ont pas d'effet manifeste sur l'activité du temsavir.
Résistance in vitro
Le passage en série de souches de laboratoire LAI, NL4-3 ou Bal, à des concentrations croissantes de temsavir (TMR) pendant 14 à 49 jours a entraîné des substitutions de la gp120 en position L116, A204, M426, M434 et M475. Les phénotypes de virus LAI recombinants contenant des substitutions sélectionnées par le TMR ont été étudiés. De plus, les phénotypes de virus présentant des substitutions à la position S375 qui ont été identifiés dans les échantillons avant traitement lors des études cliniques sur le fostemsavir ont été évalués. Les phénotypes de ceux qui ont été jugés cliniquement pertinents sont présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).
Tableau 3 : Phénotypes de virus recombinants de LAI contenant des substitutions gp120
cliniquement pertinentes
Remarque : les phénotypes de substitution au niveau de L116 et A204 ont été exclus du tableau car ils ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Le temsavir est resté actif contre des virus indépendants du CD4 provenant de laboratoires.
Résistance croisée
Il n'y a pas eu de preuve de résistance croisée aux agents représentatifs d'autres classes d'antirétroviraux
(ARV). Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants à l'INSTI raltégravir ; aux INNTI rilpivirine et éfavirenz ; aux INTI abacavir, lamivudine, ténofovir, zidovudine et aux IP atazanavir et darunavir. De plus, l'abacavir, le ténofovir, la rilpivirine, l'éfavirenz, l'atazanavir, le darunavir et le raltégravir ont conservé une activité contre des virus mutants dirigés pour avoir une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L plus M475I).
Aucune résistance croisée n'a été observée entre le temsavir et le maraviroc ou l'enfuvirtide. Le temsavir a été actif contre les virus résistants à l'enfuvirtide. Certains virus CCR5-tropiques, résistants au maraviroc, ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n'y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l'enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques de l'étude de phase IIa (206267) qui présentaient une sensibilité réduite au temsavir et contenaient des substitutions S375H, M426L ou M426L plus M475I.
Le temsavir a été actif contre plusieurs virus résistants à l'ibalizumab. L'ibalizumab a conservé son activité contre les mutants dirigés par le site qui présentaient une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L plus M475I). La gp120 E202 du VIH-1 a été identifiée comme une substitution rare apparaissant sous traitement dans BRIGHTE, qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon le contexte de la séquence de l'enveloppe, peut également entraîner une sensibilité réduite à l'ibalizumab.
Réponse virologique au Jour 8 par génotype et phénotype dans BRIGHTE
L'effet des polymorphismes associés à la résistance (PAR) à la gp120 sur la réponse à la monothérapie fonctionnelle au fostemsavir au Jour 8 a été évalué dans l'étude de phase III (BRIGHTE [205888]) menée chez des patients adultes lourdement prétraités. La présence de PAR de la gp120 sur les sites clés S375, M426, M434 ou M475 a été associée à une diminution plus faible de l'ARN VIH-1 et à moins de sujets présentant une baisse > 0,5 log10 de l'ARN VIH-1 par rapport aux sujets n'ayant subi aucun changement sur ces sites (Tableau 4).
Le changement de sensibilité au temsavir (fold change, FC) des isolats des sujets au moment à la sélection était très variable, allant de 0,06 à 6 651. L'effet de la sélection du phénotype du fostemsavir sur la réponse d'une diminution > 0,5 log10 au Jour 8 a été évalué dans la population ITT-E (Tableau 5). Bien qu'il semble y avoir une tendance à la réduction de la réponse clinique à des valeurs de CI50 du TMR plus élevées, cette variable de base ne permet pas de prédire de manière fiable les résultats d'efficacité dans la population prévue.
Tableau 4 : Réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par présence de polymorphismes associés à la résistance à la gp120 (PAR) à l'inclusion – Population ITT-E
a. Variation de l'ARN VIH-1 (log10 c/mL) du Jour 1 au Jour 8, n (%)
b. Sujets dont la catégorie de réponse virologique du Jour 8 est inestimable en raison de l'absence de l'ARN VIH-1 du Jour 1 ou du Jour 8, n (%)
Remarque : le S375Y n'a pas été inclus dans la liste des substitutions prédéfinies pour l'analyse dans l'étude de phase III, bien qu'il ait été identifié par la suite comme un nouveau polymorphisme et qu'il ait été démontré qu'il diminue substantiellement la sensibilité au TMR dans une enveloppe de virus LAI in vitro.
PAR = polymorphismes associés à la résistance
Tableau 5 : Catégorie de réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par phénotype à l'inclusion - Population ITT-E
Activité antivirale contre le sous-type AE
Dans le groupe M du VIH-1, le temsavir a montré une activité antivirale considérablement réduite contre les isolats de sous-type AE. Rukobia n'est pas recommandé pour traiter les infections dues aux souches CRF01_AE du VIH-1 du groupe M. Le génotypage des virus de sous-type AE a permis d'identifier des polymorphismes d'acides aminés aux positions S375H et M475I dans la gp120, qui ont été associés à une sensibilité réduite au fostemsavir. Le sous-type AE est un sous-type prédominant en Asie du Sud-Est, mais qui n'est pas trouvé fréquemment ailleurs.
Deux sujets de la cohorte randomisée avaient le virus de sous-type AE au moment de la sélection. Un sujet (variation de l'EC50 > 4 747 fois et substitutions de la gp120 en S375H et M475I à l'inclusion) n'a pas répondu au fostemsavir au Jour 8. Le deuxième sujet (variation de l'EC50 298 fois et substitution par la gp120 au niveau de S375N à l'inclusion) a reçu un placebo pendant la monothérapie fonctionnelle. Les deux sujets avaient un ARN VIH < 40 copies/mL à la Semaine 96 tout en recevant le fostemsavir plus un TFO qui comprenait le dolutégravir.
Emergence de Résistance in vivo
Le pourcentage de sujets ayant connu un échec virologique au cours de l'analyse de la Semaine 96 était de 25% (69/272) dans la cohorte randomisée (Tableau 6). Dans l'ensemble, 50% (26/52) des virus des
patients évaluables en échec virologique dans la cohorte randomisée présentaient des substitutions génotypiques émergentes de la gp120 sur 4 sites clés (S375, M426, M434, et M475).
La variation médiane (FC) de la EC50 du temsavir en cas d'échec, dans les isolats des patients randomisés évaluables présentant des substitutions émergentes de la gp120 aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 26), était de 1 755, alors qu'elle était de 3dans des isolats ne présentant pas de substitutions émergentes de la gp120 à ces positions (n = 26).
De ces 25 sujets évaluables dans la cohorte randomisée avec un échec virologique et des substitutions émergentes de la gp120 S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 88% (22/25) avaient un fold change (FC) ratio de la CI50 du temsavir > 3 (le ratio FC est le FC de la CI50 du temsavir sous traitement par rapport à l'inclusion).
Au total, 21/69 (30%) des isolats de virus des patients en échec virologique dans la cohorte randomisée avaient des résistances génotypiques ou phénotypiques à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 48% (31/64) des échecs virologiques ayant des données post-inclusion, les isolats du virus avaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Dans la cohorte non-randomisée, des échecs virologiques ont été observés dans 51% (50/99) des cas jusqu'à la Semaine 96 (Tableau 6). Alors que la proportion de virus présentant des substitutions de la gp120 associées à une résistance était similaire à la sélection entre les patients des cohortes randomisée
et non-randomisée, la proportion d'isolats de virus présentant des substitutions émergentes de la gp120
associées à la résistance au moment de l'échec était plus élevée chez les patients non-randomisés (75% contre 50%). La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir au moment de l'échec dans les isolats de sujets évaluables non-randomisés avec des substitutions émergentes aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 33) était de 4 216 contre un FC de 402 pour les isolats sans substitutions à ces positions (n =
11).
Sur les 32 échecs virologiques évaluables dans la cohorte non-randomisée avec les substitutions émergentes S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 91% (29/32) présentaient un FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois.
Dans l'ensemble, 45/50 (90 %) des virus des patients présentant un échec virologique dans la cohorte non-randomisée présentaient une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 55 % (27/49) des échecs virologiques avec données post-inclusion, les isolats de virus présentaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Tableau 6 : Echecs virologiques dans l'étude BRIGHTE
PAR RE = Polymorphismes associés à la résistance de l'enveloppe ; SAR RE = Substitutions associées à la résistance de l'enveloppe.
a. Substitutions aux positions : S375, M426, M434, M475.
b. Substitutions : S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c. FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois est en dehors de la variabilité habituelle observée dans le test PhenoSense Entry.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de QT dédiée, randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, menée en double aveugle avec cross over, 60 sujets sains ont reçu un placebo par voie orale, 1 200 mg de fostemsavir une fois par jour, 2 400 mg de fostemsavir deux fois par jour et 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif) en séquence aléatoire. Le fostemsavir administré à raison de 1 200 mg une fois par jour, n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Toutefois, le fostemsavir administré à raison de 2 400 mg deux fois par jour (à une Cmax environ 4,2 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre une Cmax moyenne de temsavir approximativement divisée par 4,2 par rapport à la concentration de temsavir faisant théoriquement augmenter l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir rubrique 4.4).
Efficacité clinique
L'efficacité du fostemsavir chez des patients adultes infectés par le VIH lourdement prétraités repose sur les données d'une étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (BRIGHTE [205888]), menée chez 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance à plusieurs classes d'antirétroviraux. Tous les patients devaient avoir une charge virale supérieure ou égale à 400 copies/mL et ≤ 2 classes d'antirétroviraux (ARV) restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de
sécurité.
Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux, médicaments ARV pleinement actifs et disponibles qui étaient associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle, à raison de 600 mg deux fois par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Au-delà du Jour 8, les patients de la cohorte randomisé recevaient en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un traitement de fond optimisé (TFO). La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients sans ARV pleinement actif approuvé lors de la sélection ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un TFO à partir du Jour 1. L'utilisation de médicaments expérimentaux dans le TFO était autorisée.
Tableau 7 : Résumé des caractéristiques démographiques et de base dans l'essai BRIGHTE- Population ITT-E
a. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu 600 mg de fostemsavir deux fois par jour pendant la phase ouverte.
b. L'âge est imputé lorsque la date de naissance complète n'est pas fournie.
c. Antécédents de SIDA = Oui si un sujet a un taux de CD4+ au Nadir < 200 cellules/mm3, ou si la réponse à la question "Le sujet a-t-il le SIDA ?" sur les antécédents médicaux sur le CRF est Oui.
d. N = 15 (15%) ont reçu de l'ibalizumab, qui était un agent expérimental au début de l'étude BRIGHTE
L'analyse du critère d'évaluation principal, reposant sur la diminution moyenne ajustée du taux d'ARN
VIH-1 entre le Jour 1 et le Jour 8 dans la cohorte randomisée, a démontré la supériorité du fostemsavir par rapport au placebo (diminution de 0,79 vs. 0,17 log10 respectivement ; p < 0,0001, population en intention de traiter exposée [ITT-E]) (Tableau 8).
Tableau 8 : Variation du taux plasmatique d'ARN VIH-1 en log10 (copies/mL) entre le Jour 1 et le Jour 8 (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE, population ITT-E
a. Moyenne ajustée en fonction du taux d'ARN VIH-1 en log10 au Jour 1.
b. Différence : Fostemsavir – Placebo.
c. Valeur moyenne de variation de la charge virale par rapport à l'inclusion (fostemsavir = placebo).
Remarque : valeur p d'après le test d'égalité de variances de Levene 0,2082.
d. Deux patients (tous deux dans le bras fostemsavir) dont les taux d'ARN VIH-1 au Jour 1 manquaient n'ont pas été inclus dans l'analyse.
Au Jour 8, 65% (131/203) et 46% (93/203) des patients du groupe fostemsavir présentaient une diminution de leur charge virale par rapport à l'inclusion > 0,5 log10 c/mL et > 1 log10 c/mL, respectivement, par rapport à 19% (13/69) et 10% (7/69) des patients, respectivement, dans le groupe traité par placebo.
Selon l'analyse en sous-groupe, les patients de la cohorte randomisée traités par fostemsavir et qui avaient un taux d'ARN VIH-1 > 1 000 c/mL à l'inclusion ont atteint une diminution médiane de leur charge virale de 1,02 log10 c/mL au Jour 8, par rapport à 0,00 log10 c/mL chez les patients traités en aveugle par placebo.
La variation médiane de l'ARN VIH-1 en log10 c/mL entre le Jour 1 et le Jour 8 de la monothérapie fonctionnelle de FTR était similaire chez les sujets porteurs du virus de sous-type B et de sous-type non B (F1, BF1 et C). Une réponse médiane réduite a été observée au Jour 8 pour les sous-types A1 (n = 2) et AE (n = 1), mais la taille de l'échantillon était limitée (Tableau 9).
Tableau 9 : ARN VIH-1 (log10 c/mL) Changement du Jour 1 au Jour 8 par sous-type de VIH à l'inclusion
Note : La monothérapie FTR fait référence à une monothérapie fonctionnelle où le FTR est administré en plus du traitement ARV en échec.
d. Nombre de patients pour lesquels les données du Jour 1 et du Jour 8 sont disponibles
e. “Autre” inclut (n) : Non analysable/Non déclaré (1), G (2) ; Virus recombinants/Mélanges (4).
Les résultats virologiques de l'analyse snapshot de la population ITT-E à 24, 48 et 96 semaines sont présentés dans les Tableaux 10 et 11 pour les cohortes randomisée et non-randomisée, respectivement.
Tableau 10 : Résultats virologiques (taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL) à 24, 48 et 96 semaines avec le fostemsavir (600 mg deux fois par jour) + traitement de fond optimisé (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)
N = nombre de patients dans la cohorte randomisée.
TFO = traitement de fond optimisé. DRV= Darunavir ; DTG = Dolutégravir
* Comprend les patients qui n'ont jamais commencé de TFO, qui ont été affectés par erreur à la cohorte randomisée ou qui avaient au moins un agent ARV actif disponible lors de la sélection mais ne l'utilisaient pas dans le cadre du TFO initial.
Dans la cohorte randomisée, une charge virale < 200 copies d'ARN VIH-1/mL a été atteinte par 68%, 69% et 64% des patients à 24, 48 et 96 semaines respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était < 400 copies d'ARN VIH-1/mL était respectivement de 75%, 70% et 64% (population ITT-E, algorithme Snapshot). Les variations moyennes du taux de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion ont continué à augmenter avec le temps (90 cellules/mm3 à 24 semaines, 139 cellules/mm3 à 48 semaines et 205 cellules/mm3 à 96 semaines). D'après une sous-analyse effectuée dans la cohorte randomisée, les patients ayant les taux les plus faibles de lymphocytes T CD4+ à l'inclusion (< 20 cellules/mm3) avaient une augmentation semblable du taux de CD4+ au fil du temps comparé aux patients qui avaient un taux de lymphocytes T CD4+ plus élevé à l'inclusion (> 50, > 100, > 200 cellules/mm3).
Tableau 11 : Résultats virologiques (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) aux semaines 24, 48 et 96 avec fostemsavir (600 mg deux fois par jour) plus traitement de fond optimisé (cohorte non-randomisée) dans l'essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)
Dans la cohorte non-randomisée (sujets n'ayant pas d'ARV pleinement actifs et approuvés disponibles à la sélection), la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 200 copies/mL était de 42%, 43% et 39%, et la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 400 copies/mL était de 44%, 44% et 40%, aux semaines 24, 48 et 96, respectivement (ITT-E, algorithme Snapshot). Les changements moyens du nombre de cellules CD4+ par rapport au niveau de référence ont augmenté avec le temps : 41 cellules/mm3 à la Semaine 24, 64 cellules/mm3 à la Semaine 48 et 119 cellules/mm3 à la Semaine 96.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec fostemsavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection à VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le fostemsavir est une prodrogue sans activité antivirale significative, qui est hydrolysé en une forme active, le temsavir, lors du clivage d'un groupe phosphonooxyméthyl in vivo (voir rubrique 5.2). Le temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 dans la glycoprotéine d'enveloppe gp160 du VIH-1 et inhibe de façon sélective l'interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi l'entrée du virus dans les cellules hôtes et leur infection.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale en cultures cellulaires
Le temsavir a montré une activité variable selon le sous-type de VIH-1. Les CI50 du temsavir variaient
de 0,01 à > 2000 nM contre les isolats cliniques des sous-types A, B, B', C, D, F, G et CRF01_AE dans les PBMC. Le temsavir n'était pas actif contre le VIH-2. En raison des hautes fréquences de polymorphisme S375H (98%) et S375M/M426L/M434I (100%), le temsavir n'est pas actif contre les virus du groupe O et du groupe N (voir rubrique 4.4).
Sur un panel de 1337 isolats cliniques évaluées avec le test PhenoSense Entry, la valeur moyenne de la CI50 était de 1,73 nM (plage de 0,018 à > 5000 nM). Les isolats testés comprenaient le sous-type B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) et CRF01_AE (n = 5). En général, le sous-type CRF01_AE était associé à des CI50 plus élevées (5/5 isolats avec des valeurs de CI50 de temsavir > 100 nM). CRF01_AE est considéré comme naturellement résistant au temsavir sur la base des données disponibles, en raison de la présence de polymorphismes aux positions S375H et M475I (voir ci-dessous).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Lors des tests in vitro avec le temsavir, aucun antagonisme n'a été vu avec : abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil, zidovudine, éfavirenz, névirapine, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine, rilpivirine, darunavir, dolutégravir ou raltégravir. En outre, les antiviraux sans activité anti-VIH inhérente (entécavir, ribavirine) n'ont pas d'effet manifeste sur l'activité du temsavir.
Résistance in vitro
Le passage en série de souches de laboratoire LAI, NL4-3 ou Bal, à des concentrations croissantes de temsavir (TMR) pendant 14 à 49 jours a entraîné des substitutions de la gp120 en position L116, A204, M426, M434 et M475. Les phénotypes de virus LAI recombinants contenant des substitutions sélectionnées par le TMR ont été étudiés. De plus, les phénotypes de virus présentant des substitutions à la position S375 qui ont été identifiés dans les échantillons avant traitement lors des études cliniques sur le fostemsavir ont été évalués. Les phénotypes de ceux qui ont été jugés cliniquement pertinents sont présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).
Tableau 3 : Phénotypes de virus recombinants de LAI contenant des substitutions gp120
cliniquement pertinentes
| Substitutions | Fold change par rapport au type sauvage EC50 |
Fréquence dans la base de données LANL 2018 % |
| Type sauvage | 1 | - |
| S375H | 48 | 10,71 |
| S375I | 17 | 1,32 |
| S375M | 47 | 1,17 |
| S375N | 1 | 1,96 |
| S375T | 1 | 8,86 |
| S375V | 5,5 | - |
| S375Y | > 10000 | 0,04 |
| M426L | 81 | 5,33 |
| M426V | 3,3 | 0.31 |
| M434I | 11 | 10,19 |
| M434T | 15 | 0.55 |
| M475I | 4,8 | 8,84 |
| M475L | 17 | 0,09 |
| M475V | 9,5 | 0,12 |
Remarque : les phénotypes de substitution au niveau de L116 et A204 ont été exclus du tableau car ils ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Le temsavir est resté actif contre des virus indépendants du CD4 provenant de laboratoires.
Résistance croisée
Il n'y a pas eu de preuve de résistance croisée aux agents représentatifs d'autres classes d'antirétroviraux
(ARV). Le temsavir a conservé son activité de type sauvage contre les virus résistants à l'INSTI raltégravir ; aux INNTI rilpivirine et éfavirenz ; aux INTI abacavir, lamivudine, ténofovir, zidovudine et aux IP atazanavir et darunavir. De plus, l'abacavir, le ténofovir, la rilpivirine, l'éfavirenz, l'atazanavir, le darunavir et le raltégravir ont conservé une activité contre des virus mutants dirigés pour avoir une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L plus M475I).
Aucune résistance croisée n'a été observée entre le temsavir et le maraviroc ou l'enfuvirtide. Le temsavir a été actif contre les virus résistants à l'enfuvirtide. Certains virus CCR5-tropiques, résistants au maraviroc, ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n'y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l'enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques de l'étude de phase IIa (206267) qui présentaient une sensibilité réduite au temsavir et contenaient des substitutions S375H, M426L ou M426L plus M475I.
Le temsavir a été actif contre plusieurs virus résistants à l'ibalizumab. L'ibalizumab a conservé son activité contre les mutants dirigés par le site qui présentaient une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L plus M475I). La gp120 E202 du VIH-1 a été identifiée comme une substitution rare apparaissant sous traitement dans BRIGHTE, qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon le contexte de la séquence de l'enveloppe, peut également entraîner une sensibilité réduite à l'ibalizumab.
Réponse virologique au Jour 8 par génotype et phénotype dans BRIGHTE
L'effet des polymorphismes associés à la résistance (PAR) à la gp120 sur la réponse à la monothérapie fonctionnelle au fostemsavir au Jour 8 a été évalué dans l'étude de phase III (BRIGHTE [205888]) menée chez des patients adultes lourdement prétraités. La présence de PAR de la gp120 sur les sites clés S375, M426, M434 ou M475 a été associée à une diminution plus faible de l'ARN VIH-1 et à moins de sujets présentant une baisse > 0,5 log10 de l'ARN VIH-1 par rapport aux sujets n'ayant subi aucun changement sur ces sites (Tableau 4).
Le changement de sensibilité au temsavir (fold change, FC) des isolats des sujets au moment à la sélection était très variable, allant de 0,06 à 6 651. L'effet de la sélection du phénotype du fostemsavir sur la réponse d'une diminution > 0,5 log10 au Jour 8 a été évalué dans la population ITT-E (Tableau 5). Bien qu'il semble y avoir une tendance à la réduction de la réponse clinique à des valeurs de CI50 du TMR plus élevées, cette variable de base ne permet pas de prédire de manière fiable les résultats d'efficacité dans la population prévue.
Tableau 4 : Réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par présence de polymorphismes associés à la résistance à la gp120 (PAR) à l'inclusion – Population ITT-E
| n | Cohorte randomisée FTR 600 mg deux fois par jour (N = 203) n (%) |
||||
| Catégorie de réponsea | Manquantb | ||||
| > 1.0 log10 | > 0.5 to ≤ 1.0 log10 |
≤ 0.5 log10 | |||
| n | 203 | 93 | 38 | 64 | 8 |
| Séquencés | 194 | ||||
| Pas de PAR de la gp120 (aux positions prédéfinies) |
106 | 54 (51) | 25 (24) | 24 (23) | 3 (3) |
| PAR de la gp120 prédéfinies (S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I) |
88 | 36 (41) | 12 (14) | 37 (42) | 3 (3) |
| n | Cohorte randomisée FTR 600 mg deux fois par jour (N = 203) n (%) |
||||
| Catégorie de réponsea | Manquantb | ||||
| > 1.0 log10 | > 0.5 to ≤ 1.0 log10 |
≤ 0.5 log10 | |||
| S375 S375H/I/M/N/T S375H S375M S375N |
64 1 5 22 |
29 (45) 0 1 (20) 10 (45) |
9 (14) 0 0 3 (14) |
23 (36) 1 (100) 4 (80) 8 (36) |
3 (5) 0 0 1 (5) |
| M426L | 22 | 7 (32) | 3 (14) | 12 (55) | 0 |
| M434I | 9 | 5 (56) | 0 | 4 (44) | 0 |
| M475I | 1 | 0 | 0 | 1 (100) | 0 |
| 1 PAR de la gp120 | 80 | 31 (39) | 12 (15) | 34 (43) | 3 (4) |
| 2 PAR de la gp120 | 8 | 5 (63) | 0 | 3 (38) | 0 |
a. Variation de l'ARN VIH-1 (log10 c/mL) du Jour 1 au Jour 8, n (%)
b. Sujets dont la catégorie de réponse virologique du Jour 8 est inestimable en raison de l'absence de l'ARN VIH-1 du Jour 1 ou du Jour 8, n (%)
Remarque : le S375Y n'a pas été inclus dans la liste des substitutions prédéfinies pour l'analyse dans l'étude de phase III, bien qu'il ait été identifié par la suite comme un nouveau polymorphisme et qu'il ait été démontré qu'il diminue substantiellement la sensibilité au TMR dans une enveloppe de virus LAI in vitro.
PAR = polymorphismes associés à la résistance
Tableau 5 : Catégorie de réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par phénotype à l'inclusion - Population ITT-E
| Catégorie du FC de la CI50 du Temsavir à l'inclusion |
Réponse virologique au Jour 8 (diminution > 0,5 log10 en ARN VIH-1 du Jour 1 au Jour 8) n = 203 |
| FC CI50 non rapportée | 5/9 (56%) |
| 0-3 | 96/138 (70%) |
| >3-10 | 11/13 (85%) |
| >10-200 | 12/23 (52%) |
| >200 | 7/20 (35%) |
Activité antivirale contre le sous-type AE
Dans le groupe M du VIH-1, le temsavir a montré une activité antivirale considérablement réduite contre les isolats de sous-type AE. Rukobia n'est pas recommandé pour traiter les infections dues aux souches CRF01_AE du VIH-1 du groupe M. Le génotypage des virus de sous-type AE a permis d'identifier des polymorphismes d'acides aminés aux positions S375H et M475I dans la gp120, qui ont été associés à une sensibilité réduite au fostemsavir. Le sous-type AE est un sous-type prédominant en Asie du Sud-Est, mais qui n'est pas trouvé fréquemment ailleurs.
Deux sujets de la cohorte randomisée avaient le virus de sous-type AE au moment de la sélection. Un sujet (variation de l'EC50 > 4 747 fois et substitutions de la gp120 en S375H et M475I à l'inclusion) n'a pas répondu au fostemsavir au Jour 8. Le deuxième sujet (variation de l'EC50 298 fois et substitution par la gp120 au niveau de S375N à l'inclusion) a reçu un placebo pendant la monothérapie fonctionnelle. Les deux sujets avaient un ARN VIH < 40 copies/mL à la Semaine 96 tout en recevant le fostemsavir plus un TFO qui comprenait le dolutégravir.
Emergence de Résistance in vivo
Le pourcentage de sujets ayant connu un échec virologique au cours de l'analyse de la Semaine 96 était de 25% (69/272) dans la cohorte randomisée (Tableau 6). Dans l'ensemble, 50% (26/52) des virus des
patients évaluables en échec virologique dans la cohorte randomisée présentaient des substitutions génotypiques émergentes de la gp120 sur 4 sites clés (S375, M426, M434, et M475).
La variation médiane (FC) de la EC50 du temsavir en cas d'échec, dans les isolats des patients randomisés évaluables présentant des substitutions émergentes de la gp120 aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 26), était de 1 755, alors qu'elle était de 3dans des isolats ne présentant pas de substitutions émergentes de la gp120 à ces positions (n = 26).
De ces 25 sujets évaluables dans la cohorte randomisée avec un échec virologique et des substitutions émergentes de la gp120 S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 88% (22/25) avaient un fold change (FC) ratio de la CI50 du temsavir > 3 (le ratio FC est le FC de la CI50 du temsavir sous traitement par rapport à l'inclusion).
Au total, 21/69 (30%) des isolats de virus des patients en échec virologique dans la cohorte randomisée avaient des résistances génotypiques ou phénotypiques à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 48% (31/64) des échecs virologiques ayant des données post-inclusion, les isolats du virus avaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Dans la cohorte non-randomisée, des échecs virologiques ont été observés dans 51% (50/99) des cas jusqu'à la Semaine 96 (Tableau 6). Alors que la proportion de virus présentant des substitutions de la gp120 associées à une résistance était similaire à la sélection entre les patients des cohortes randomisée
et non-randomisée, la proportion d'isolats de virus présentant des substitutions émergentes de la gp120
associées à la résistance au moment de l'échec était plus élevée chez les patients non-randomisés (75% contre 50%). La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir au moment de l'échec dans les isolats de sujets évaluables non-randomisés avec des substitutions émergentes aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n = 33) était de 4 216 contre un FC de 402 pour les isolats sans substitutions à ces positions (n =
11).
Sur les 32 échecs virologiques évaluables dans la cohorte non-randomisée avec les substitutions émergentes S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 91% (29/32) présentaient un FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois.
Dans l'ensemble, 45/50 (90 %) des virus des patients présentant un échec virologique dans la cohorte non-randomisée présentaient une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO à la sélection. Dans 55 % (27/49) des échecs virologiques avec données post-inclusion, les isolats de virus présentaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Tableau 6 : Echecs virologiques dans l'étude BRIGHTE
| Cohorte randomisée Total |
Cohorte non- randomisée Total |
|
| Nombre d'échecs virologiques | 69/272 (25%) | 50/99 (51%) |
| Échecs virologiques avec les données gp120 disponibles à l'inclusion |
68/272 (25%) | 48/99 (48%) |
| À l'inclusion PAR RE | 42/68 (62%) | 26/48 (54%) |
| Échecs virologiques avec les données gp120 post-inclusion |
52 | 44 |
| Avec toute émergence SAR REa | 26/52 (50%) | 33/44 (75%) |
| Avec émergence SAR REb | 25/52 (48%) | 32/44 (73%) |
| S375H | 1/52 (2%) | 2/44 (5%) |
| S375M | 1/52 (2%) | 3/44 (7%) |
| S375N | 13/52 (25%) | 17/44 (39%) |
| M426L | 17/52 (33%) | 21/44 (48%) |
| M434I | 5/52 (10%) | 4/44 (9%) |
| M475I | 6/52 (12%) | 5/44 (11%) |
| Avec SAR RE et avec un FC ratio de la CI50 du temsavir > 3b,c |
22/52 (42%) | 29/44 (66%) |
| Sans SAR RE et avec un FC ratio de la CI50 du temsavir > 3c |
3/52 (6%) | 2/44 (5%) |
PAR RE = Polymorphismes associés à la résistance de l'enveloppe ; SAR RE = Substitutions associées à la résistance de l'enveloppe.
a. Substitutions aux positions : S375, M426, M434, M475.
b. Substitutions : S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c. FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois est en dehors de la variabilité habituelle observée dans le test PhenoSense Entry.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de QT dédiée, randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, menée en double aveugle avec cross over, 60 sujets sains ont reçu un placebo par voie orale, 1 200 mg de fostemsavir une fois par jour, 2 400 mg de fostemsavir deux fois par jour et 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif) en séquence aléatoire. Le fostemsavir administré à raison de 1 200 mg une fois par jour, n'a pas eu d'effet clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Toutefois, le fostemsavir administré à raison de 2 400 mg deux fois par jour (à une Cmax environ 4,2 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours était associé à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale ajustée en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre une Cmax moyenne de temsavir approximativement divisée par 4,2 par rapport à la concentration de temsavir faisant théoriquement augmenter l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir rubrique 4.4).
Efficacité clinique
L'efficacité du fostemsavir chez des patients adultes infectés par le VIH lourdement prétraités repose sur les données d'une étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (BRIGHTE [205888]), menée chez 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et présentant une résistance à plusieurs classes d'antirétroviraux. Tous les patients devaient avoir une charge virale supérieure ou égale à 400 copies/mL et ≤ 2 classes d'antirétroviraux (ARV) restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de
sécurité.
Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux, médicaments ARV pleinement actifs et disponibles qui étaient associés dans le cadre d'un traitement de fond efficace. 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle, à raison de 600 mg deux fois par jour (n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Au-delà du Jour 8, les patients de la cohorte randomisé recevaient en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un traitement de fond optimisé (TFO). La cohorte randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients sans ARV pleinement actif approuvé lors de la sélection ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un TFO à partir du Jour 1. L'utilisation de médicaments expérimentaux dans le TFO était autorisée.
Tableau 7 : Résumé des caractéristiques démographiques et de base dans l'essai BRIGHTE- Population ITT-E
| Cohorte Randomisée | Cohorte Non- Randomisée FTR 600 mg deux fois par jour (N = 99) |
TOTAL (N = 371) |
|||
| Placeboa (N = 69) |
FTR 600 mg deux fois par jour (N = 203) |
Total (N = 272) |
|||
| Sexe, n (%) | |||||
| Homme | 57 (83) | 143 (70) | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
| Age (ansb) | |||||
| Médiane | 45,0 | 48,0 | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
| ≥ 65, n (%) | 1(1) | 9(4) | 10(4) | 2(2) | 12(3) |
| Origine ethnique, n (%) | |||||
| Blanc | 48 (70) | 137 (67) | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
| ARN VIH-1 (log10 c/mL) à l'inclusion | |||||
| Médian | 4,6 | 4,7 | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
| CD4+ (cellules/mm3) à l'inclusion | |||||
| Médian | 100,0 | 99,0 | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
| CD4+ (cellules/mm3), n (%) à l'inclusion | |||||
| < 20 | 17 (25) | 55 (27) | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
| < 200 | 49(71) | 150(73) | 199(72) | 79(79) | 278(75) |
| Antécédents de SIDA, n (%)c | |||||
| Oui | 61 (88) | 170 (84) | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
| Nombre d'années de traitement pour l'infection par le VIH, n (%) | |||||
| > 15 | 40(58) | 142(69) | 182(67) | 80(81) | 262(70) |
| Nombre de traitements ARV antérieurs (y compris le traitement actuel en échec) n (%) | |||||
| 5 or more | 57 (83) | 169 (83) | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
| Nombre d'agents pleinement actifs dans leur TFO initial, n (%) | |||||
| 0 | 1(1) | 15(7) | 16(6) | 80(81) | 96(26) |
| 1 | 34(49) | 108(53) | 142(52) | 19(19)d | 161(43) |
| 2 | 34(49) | 80(39) | 114(42) | 0 | 114(31) |
| Nombre ayant des antécédents de co-infection par l'hépatite B et/ou C | |||||
| n (%) | 6(9) | 15(7) | 21(8) | 8(9) | 29(8) |
a. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu 600 mg de fostemsavir deux fois par jour pendant la phase ouverte.
b. L'âge est imputé lorsque la date de naissance complète n'est pas fournie.
c. Antécédents de SIDA = Oui si un sujet a un taux de CD4+ au Nadir < 200 cellules/mm3, ou si la réponse à la question "Le sujet a-t-il le SIDA ?" sur les antécédents médicaux sur le CRF est Oui.
d. N = 15 (15%) ont reçu de l'ibalizumab, qui était un agent expérimental au début de l'étude BRIGHTE
L'analyse du critère d'évaluation principal, reposant sur la diminution moyenne ajustée du taux d'ARN
VIH-1 entre le Jour 1 et le Jour 8 dans la cohorte randomisée, a démontré la supériorité du fostemsavir par rapport au placebo (diminution de 0,79 vs. 0,17 log10 respectivement ; p < 0,0001, population en intention de traiter exposée [ITT-E]) (Tableau 8).
Tableau 8 : Variation du taux plasmatique d'ARN VIH-1 en log10 (copies/mL) entre le Jour 1 et le Jour 8 (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE, population ITT-E
| Traitement randomisé | n | Moyenne ajustéea (IC à 95%) |
Différenceb (IC à 95%) |
Valeur pc |
| Placebo | 69 | -0,166 (-0,326 ; -0,007) |
- | - |
| Fostemsavir 600 mg deux fois par jour |
201d | -0,791 (-0,885 ; -0,698) |
-0,625 (-0,810 ; -0,441) |
< 0,0001 |
a. Moyenne ajustée en fonction du taux d'ARN VIH-1 en log10 au Jour 1.
b. Différence : Fostemsavir – Placebo.
c. Valeur moyenne de variation de la charge virale par rapport à l'inclusion (fostemsavir = placebo).
Remarque : valeur p d'après le test d'égalité de variances de Levene 0,2082.
d. Deux patients (tous deux dans le bras fostemsavir) dont les taux d'ARN VIH-1 au Jour 1 manquaient n'ont pas été inclus dans l'analyse.
Au Jour 8, 65% (131/203) et 46% (93/203) des patients du groupe fostemsavir présentaient une diminution de leur charge virale par rapport à l'inclusion > 0,5 log10 c/mL et > 1 log10 c/mL, respectivement, par rapport à 19% (13/69) et 10% (7/69) des patients, respectivement, dans le groupe traité par placebo.
Selon l'analyse en sous-groupe, les patients de la cohorte randomisée traités par fostemsavir et qui avaient un taux d'ARN VIH-1 > 1 000 c/mL à l'inclusion ont atteint une diminution médiane de leur charge virale de 1,02 log10 c/mL au Jour 8, par rapport à 0,00 log10 c/mL chez les patients traités en aveugle par placebo.
La variation médiane de l'ARN VIH-1 en log10 c/mL entre le Jour 1 et le Jour 8 de la monothérapie fonctionnelle de FTR était similaire chez les sujets porteurs du virus de sous-type B et de sous-type non B (F1, BF1 et C). Une réponse médiane réduite a été observée au Jour 8 pour les sous-types A1 (n = 2) et AE (n = 1), mais la taille de l'échantillon était limitée (Tableau 9).
Tableau 9 : ARN VIH-1 (log10 c/mL) Changement du Jour 1 au Jour 8 par sous-type de VIH à l'inclusion
| Cohorte randomisée FTR 600 mg deux fois par jour (N = 203) | ||||||||
| Plasma VIH-1 ARN (log10 copies/mL) Changement du Jour 1 au Jour 8 | ||||||||
| Sous-type de VIH à l'inclusion |
n | Moyenne | SD | Médiane | Q1 | Q3 | Min. | Max. |
| n | 199a | -0,815 | 0,7164 | -0,877 | -1,324 | -0,317 | -2,70 | 1,25 |
| B | 159a | -0,836 | 0,7173 | -0,923 | -1,360 | -0,321 | -2,70 | 1,25 |
| F1 | 14 | -0,770 | 0,6478 | -0,760 | -1,287 | -0,417 | -1,61 | 0,28 |
| BF1 | 10 | -0,780 | 0,5515 | -0,873 | -1,074 | -0,284 | -1,75 | -0,01 |
| C | 6 | -0,888 | 0,6861 | -0,823 | -1,155 | -0,558 | -2,02 | 0,05 |
| A1 | 2 | -0,095 | 0,3155 | -0,095 | -0,318 | 0,128 | -0,32 | 0,13 |
| AE | 1 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,47 | 0,47 | |
| Autreb | 7 | -0,787 | 1,0674 | -1,082 | -1,529 | -0,034 | -2,11 | 1,16 |
Note : La monothérapie FTR fait référence à une monothérapie fonctionnelle où le FTR est administré en plus du traitement ARV en échec.
d. Nombre de patients pour lesquels les données du Jour 1 et du Jour 8 sont disponibles
e. “Autre” inclut (n) : Non analysable/Non déclaré (1), G (2) ; Virus recombinants/Mélanges (4).
Les résultats virologiques de l'analyse snapshot de la population ITT-E à 24, 48 et 96 semaines sont présentés dans les Tableaux 10 et 11 pour les cohortes randomisée et non-randomisée, respectivement.
Tableau 10 : Résultats virologiques (taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL) à 24, 48 et 96 semaines avec le fostemsavir (600 mg deux fois par jour) + traitement de fond optimisé (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)
| Fostemsavir 600 mg deux fois par jour | |||||
| Semaine 24 (N = 272) |
Semaine 48 (N = 272) |
Semaine 96 (N = 272) |
|||
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL | 53% | 54% | 60% | ||
| ARN VIH-1 ≥ 40 copies/mL | 40% | 38% | 30% | ||
| Données disponibles dans la fenêtre de l'étude, charge virale non < 40 copies/mL Arrêt pour inefficacité Arrêt pour autres raisons Changement de traitement ARV |
32% < 1% 1% 6% |
26% 2% 3% 7% |
12% 4% 6% 8% |
||
| Absence de donnée virologique | 7% | 8% | 10% | ||
| Raisons Arrêt pour effet indésirable ou décès Arrêt pour autres raisons Données manquantes dans la fenêtre mais patients inclus dans l'étude |
4% 2% 1% |
5% 3% < 1% |
6% 3% 2% |
||
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL par covariables d'inclusion n/N (%) | |||||
| Charge virale à l'inclusion (copies/mL) < 100 000 ≥ 100 000 |
116 / 192 (60%) 28 / 80 (35%) |
118 / 192 (61%) 28 / 80 (35%) |
124 / 192 (65%) 39 / 80 (49%) |
||
| CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) < 20 20 à < 50 50 à < 200 ≥ 200 | 23 / 72 (32%) 12 / 25 (48%) 59 / 102 (58%) 50 / 73 (68%) |
25 / 72 (35%) 12 / 25 (48%) 59 / 102 (58%) 50 / 73 (68%) |
33 / 72 (46%) 14 / 25 (56%) 62 / 102 (61%) 54 / 73 (74%) |
||
| Nombre de classes d'antirétroviraux (ARV) pleinement actifs et disponibles dans le TFO initial 0* 1 2 |
5 / 16 (31%) 80 / 142 (56%) 59 / 114 (52%) |
5 / 16 (31%) 82 / 142 (58%) 59 / 114 (52%) |
3 / 16 (19%) 92 / 142 (65%) 68 / 114 (60%) |
||
| Réponse du DTG en tant que composante du TFO | |||||
| DTG | 129 / 229 (56%) | 127 / 229(55%) | 146 / 229 (64%) | ||
| DTG (une fois par jour) | 35 / 58 (60%) | 34 / 58 (59%) | 40 / 58 (69%) | ||
| DTG (deux fois par jour) | 94 / 171 (55%) | 93 / 171 (54%) | 106 / 171 (62%) | ||
| Pas de DTG | 15 / 43 (35%) | 19 / 43 (44%) | 17 / 43 (40%) | ||
| Réponse du DTG et du DRV en tant que composante du TFO | |||||
| DTG et DRV | 68 / 117 (58%) | 60 / 117 (51%) | 75 / 117 (64%) | ||
| Avec DTG, sans DRV | 61 / 112 (54%) | 67 / 112 (60%) | 71 / 112 (63%) | ||
| Sans DTG, avec DRV | 5 / 17 (29%) | 8 / 17 (47%) | 8 / 17 (47%) | ||
| Sans DTG, sans DRV | 10 / 26 (38%) | 11 / 26 (42%) | 9 / 26 (35%) | ||
| Sexe Homme Femme |
104 / 200 (52%) 40 / 72 (56%) |
102 / 200 (51%) 44 / 72 (61%) |
118 / 200 (59%) 45 / 72 (63%) |
||
| Origine ethnique Caucasiens Noirs ou Afro-Américains/Autres |
90 / 185 (49%) 54 / 87 (62%) |
92 / 185 (50%) 54 / 87 (62%) |
103 / 185 (56%) 60 / 87 (69%) |
||
| Âge (ans) < 50 ≥ 50 |
81 / 162 (50%) 63 / 110 (57%) |
81 / 162 (50%) 65 / 110 (59%) |
96 / 162 (59%) 67 / 110 (61%) |
||
N = nombre de patients dans la cohorte randomisée.
TFO = traitement de fond optimisé. DRV= Darunavir ; DTG = Dolutégravir
* Comprend les patients qui n'ont jamais commencé de TFO, qui ont été affectés par erreur à la cohorte randomisée ou qui avaient au moins un agent ARV actif disponible lors de la sélection mais ne l'utilisaient pas dans le cadre du TFO initial.
Dans la cohorte randomisée, une charge virale < 200 copies d'ARN VIH-1/mL a été atteinte par 68%, 69% et 64% des patients à 24, 48 et 96 semaines respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la proportion de patients dont la charge virale était < 400 copies d'ARN VIH-1/mL était respectivement de 75%, 70% et 64% (population ITT-E, algorithme Snapshot). Les variations moyennes du taux de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion ont continué à augmenter avec le temps (90 cellules/mm3 à 24 semaines, 139 cellules/mm3 à 48 semaines et 205 cellules/mm3 à 96 semaines). D'après une sous-analyse effectuée dans la cohorte randomisée, les patients ayant les taux les plus faibles de lymphocytes T CD4+ à l'inclusion (< 20 cellules/mm3) avaient une augmentation semblable du taux de CD4+ au fil du temps comparé aux patients qui avaient un taux de lymphocytes T CD4+ plus élevé à l'inclusion (> 50, > 100, > 200 cellules/mm3).
Tableau 11 : Résultats virologiques (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) aux semaines 24, 48 et 96 avec fostemsavir (600 mg deux fois par jour) plus traitement de fond optimisé (cohorte non-randomisée) dans l'essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)
| Fostemsavir 600 mg deux fois par jour | |||
| Semaine 24 (N = 99) |
Semaine 48 (N = 99) |
Semaine 96 (N = 99) |
|
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL | 37% | 38% | 37% |
| ARN VIH-1 ≥ 40 copies/mL | 55% | 53% | 43% |
| Données disponibles dans la fenêtre de l'étude, charge virale non < 40 copies/mL Arrêt pour inefficacité Arrêt pour autres raisons Changement de traitement ARV |
44% 0% 2% 8% |
33% 2% 3% 14% |
15% 3% 6% 19% |
| Absence de donnée virologique | 8% | 9% | 19% |
| Raisons Arrêt pour effet indésirable ou décès Arrêt pour autres raisons Données manquantes dans la fenêtre mais patients inclus dans l'étude |
4% 0% 4% |
7% 2% 0% |
14% 4% 1% |
Dans la cohorte non-randomisée (sujets n'ayant pas d'ARV pleinement actifs et approuvés disponibles à la sélection), la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 200 copies/mL était de 42%, 43% et 39%, et la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 400 copies/mL était de 44%, 44% et 40%, aux semaines 24, 48 et 96, respectivement (ITT-E, algorithme Snapshot). Les changements moyens du nombre de cellules CD4+ par rapport au niveau de référence ont augmenté avec le temps : 41 cellules/mm3 à la Semaine 24, 64 cellules/mm3 à la Semaine 48 et 119 cellules/mm3 à la Semaine 96.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec fostemsavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection à VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
douleur abdominale haute
gêne abdominale
nausée
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée de type papulaire
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption généralisée
éruption maculaire
éruption prurigineuse
éruption vésiculeuse
éruption érythémateuse
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
RUKOBIA 600 mg, comprimé à libération prolongée
Source : BDPM
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