Fostamatinib (disodique) 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par fostamatinib devrait être mis en place et poursuivi sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.
<i><u>Posologie </u></i>
Le schéma posologique du fostamatinib doit être individualisé sur la base de la numération plaquettaire du patient. La plus faible dose de fostamatinib permettant d'obtenir et de maintenir une numération plaquettaire au moins égale à 50 000/µL doit être utilisée. Les ajustements posologiques sont fondés sur la réponse obtenue en termes de numération plaquettaire ainsi que sur la tolérance (voir tableau 2).
La dose initiale recommandée de fostamatinib est de 100 mg deux fois par jour.
Après l'instauration du traitement par fostamatinib, la dose peut être portée à 150 mg deux fois par jour après 4 semaines, sur la base de la numération plaquettaire et de la tolérance. La dose quotidienne ne doit pas excéder 300 mg.
<i>Dose oubliée </i>
En cas d'omission d'une prise de fostamatinib, les patients doivent prendre la dose suivante à son heure habituelle.
<i><u>Abandon du traitement </u></i>
Le traitement par fostamatinib doit être abandonné au bout de 12 semaines si la numération plaquettaire n'atteint pas un niveau suffisant pour éviter des saignements cliniquement importants.
<i><u>Surveillance et modifications de la posologie </u></i>
Il est recommandé d'adapter la dose de fostamatinib en fonction de la tolérance et de la numération plaquettaire. La gestion de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de la dose, une réduction de la dose, ou un abandon du traitement (voir tableaux 1 et 2).
L'hématologie clinique, la tension artérielle et les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement tout au long du traitement par fostamatinib (voir rubrique 4.4) et le dosage doit être ajusté comme indiqué dans le tableau 1. Par exemple, si, au moment de l'apparition d'un effet indésirable, le patient prend la dose maximale, la première réduction de dose sera de 300 mg/jour à 200 mg/jour.
<b>Tableau 1: Schéma de réduction de la posologie </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dose quotidienne</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Mode d'administration</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">300 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg/jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">150 mg<sup>1</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">---</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg/jour<sup>2</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg<sup>1</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">---</td> </tr> </table><sup>1 </sup>En cas de prise quotidienne unique, le fostamatinib doit être pris le matin.
<sup>2 </sup>Si une réduction de la dose en dessous de 100 mg/jour est nécessaire, abandonner le traitement par fostamatinib.
Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.
<b>Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Actions recommandées</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Hypertension</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Stade 1: pression systolique <br/>entre 130 et 139 mmHg ou <br/>diastolique entre 80 et 89 mmHg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter la <br/>dose chez les patients présentant un risque cardiovasculaire accru <br/>et ajuster au besoin jusqu'à ce que la tension artérielle (TA) soit <br/>contrôlée. <br/>Si la TA cible n'est pas atteinte au terme de 8 semaines, réduire <br/>la dose quotidienne de fostamatinib à la dose quotidienne <br/>immédiatement inférieure (voir tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Stade 2: pression systolique à <br/>partir de 140 mmHg ou <br/>diastolique à partir de 90 mmHg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter la <br/>dose et ajuster au besoin jusqu'à ce que la TA soit contrôlée. <br/>Si la TA reste supérieure ou égale à 140/90 mmHg durant plus de <br/>8 semaines, réduire la dose quotidienne de fostamatinib à la dose <br/>quotidienne imémdiatement inférieure (voir tableau 1). <br/>Si la TA reste supérieure ou égale à 160/100 mmHg durant plus <br/>de 4 semaines malgré un traitement énergique par <br/>antihypertenseurs, interrompre ou abandonner l'administration de <br/>fostamatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Crise hypertensive: pression <br/>systolique supérieure <br/>à 180 mmHg et/ou diastolique <br/>supérieure à 120 mmHg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre ou abandonner l'administration de fostamatinib. <br/>Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter la <br/>dose et ajuster au besoin jusqu'à ce que la TA soit contrôlée. Si la <br/>TA est ramenée en dessous de la TA cible, reprendre le <br/>traitement par fostamatinib à la même dose quotidienne. <br/>Si la TA atteint ou dépasse 160/100 mmHg de manière répétée <br/>durant plus de 4 semaines malgré un traitement énergique par <br/>antihypertenseurs, abandonner le traitement par fostamatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Hépatotoxicité</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Le taux d'ASAT/ALAT est <br/>supérieur ou égal à 3 x LSN et <br/>inférieur à 5 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si le patient est symptomatique (par exemple: nausées, <br/>vomissements, douleurs abdominales): <br/>Interrompre le traitement par fostamatinib. <br/>Contrôler les tests de la fonction hépatique (TFH) toutes les <br/>72 heures jusqu'à ce que les valeurs d'ALAT/ASAT ne soient <br/>plus élevées (en dessous de 1,5 x LSN), avec une BL totale <br/>restant inférieure à 2 x LSN. <br/>Reprendre le traitement par fostamatinib à la dose quotidienne <br/>immédiatement inférieure (voir tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si le patient est asymptomatique: <br/>Contrôler les tests de la fonction hépatique toutes les 72 heures <br/>jusqu'à ce que les valeurs d'ALAT/ASAT soient en dessous de <br/>1,5 x LSN, avec une BL totale restant inférieure à 2 x LSN. <br/>Envisager une interruption ou une réduction de la dose de <br/>fostamatinib si les valeurs d'ALAT/ASAT et BL totale restent <br/>dans cet intervalle (ASAT/ALAT comprise entre 3 et 5 x LSN et <br/>BL totale restant inférieure à 2 x LSN). <br/>En cas d'interruption, reprendre le traitement par fostamatinib à <br/>la dose quotidienne immédiatement inférieure (voir tableau 1) <br/>lorsque le taux d'ALAT/ASAT n'est plus élevé (en dessous de <br/>1,5 x LSN), avec une BL totale restant inférieure à 2 x LSN.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets indésirables</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Actions recommandées</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le taux d'ASAT/ALAT est <br/>supérieur ou égal à 5 x LSN et la <br/>BL totale est inférieure à <br/>2 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par fostamatinib. <br/>Contrôler les TFH toutes les 72 heures: <br/>si les valeurs d'ASAT et ALAT descendent, recommencer le test <br/>jusqu'à ce qu'elles ne soient plus élevées (en dessous de <br/>1,5 x LSN) avec une BL totale restant inférieure à 2 fois la LSN; <br/>reprendre le traitement par fostamatinib à la dose quotidienne <br/>immédiatement inférieure (voir tableau 1). <br/>Si les valeurs d'ASAT/ALAT restent supérieures ou égales à <br/>5 x LSN durant deux semaines ou plus, abandonner le traitement <br/>par fostamatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le taux d'ASAT/ALAT est <br/>supérieur ou égal à 3 x LSN et la <br/>BL totale est supérieure à <br/>2 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Abandonner le traitement par fostamatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux de BL non conjuguée <br/>(indirecte) élevé en l'absence <br/>d'autres anomalies des TFH</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement par fostamatinib avec une surveillance <br/>fréquente car une élévation isolée de la BL non conjuguée <br/>(indirecte) peut être due à une inhibition de l'UGT1A1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Diarrhée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diarrhée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prendre en charge la diarrhée à l'aide de mesures d'appoint (par <br/>exemple, modifications du régime alimentaire, hydratation et/ou <br/>médication antidiarrhéique) au plus tôt après l'apparition des <br/>symptômes et jusqu'à leur disparition. <br/>Si les symptômes deviennent sévères (grade 3 ou plus), <br/>interrompre temporairement la prise de fostamatinib. <br/>Si la diarrhée devient légère (grade 1), reprendre le traitement par <br/>fostamatinib à la dose quotidienne immédiatement inférieure <br/>(voir tableau 1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Neutropénie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Si la numération absolue des neutrophiles est diminuée (NAN <br/>inférieure à 1,0 x 10<sup>9</sup>/L) et reste faible après 72 heures, <br/>interrompre temporairement le traitement par fostamatinib <br/>jusqu'à résolution (NAN supérieure à 1,5 x 10<sup>9</sup>/L). <br/>Reprendre le traitement par fostamatinib à la dose quotidienne <br/>immédiatement inférieure (voir tableau 1).</td> </tr> </table>ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; TA= tension artérielle; BL = bilirubine;
<sub>LSN = limite supérieure de la normale; </sub>NAN = numération absolue des neutrophiles
<i><u>Populations spécifiques </u></i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Le fostamatinib ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la fonction hépatique doit être surveillée tout au long du traitement par fostamatinib. Un ajustement du schéma posologique en fonction de la numération plaquettaire et de la tolérance peut être nécessaire (voir tableaux 1 et 2 et rubrique 4.4).
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
<i>Population pédiatrique </i>
Le fostamatinib ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison d'effets indésirables observés sur des os en croissance active dans des études non cliniques (voir rubrique 5.3).
<i><u>Mode d'administration </u></i>
Le fostamatinib est destiné à une utilisation orale.
Les comprimés doivent être pris deux fois par jour, entiers avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En cas de troubles gastriques, les comprimés peuvent être pris avec de la nourriture.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la prise de la dernière dose.
Grossesse
Sur la base des résultats des études chez l'animal et de son mécanisme d'action, le fostamatinib peut avoir des effets nocifs sur le fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus.
Les grossesses survenant pendant les essais cliniques ont résulté en des naissances de nouveau-nés en bonne santé ainsi qu'en des mort-nés et des avortements spontanés/fausses couches (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Si une patiente tombe enceinte lors du traitement par fostamatinib, celui-ci doit être interrompu. Le fostamatinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le fostamatinib et les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de métabolites de fostamatinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par fostamatinib et durant au moins un mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du fostamatinib sur la fertilité humaine. Étant donné la constatation de taux de grossesse réduits dans les études chez l'animal, il se peut que le fostamatinib affecte la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).
Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné qu'il n'existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n'y a pas lieu de s'inquiéter d'anomalies congénitales médiées par le père.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la prise de la dernière dose.
Grossesse
Sur la base des résultats des études chez l'animal et de son mécanisme d'action, le fostamatinib peut avoir des effets nocifs sur le fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus.
Les grossesses survenant pendant les essais cliniques ont résulté en des naissances de nouveau-nés en bonne santé ainsi qu'en des mort-nés et des avortements spontanés/fausses couches (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Si une patiente tombe enceinte lors du traitement par fostamatinib, celui-ci doit être interrompu. Le fostamatinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le fostamatinib et les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de métabolites de fostamatinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par fostamatinib et durant au moins un mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du fostamatinib sur la fertilité humaine. Étant donné la constatation de taux de grossesse réduits dans les études chez l'animal, il se peut que le fostamatinib affecte la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).
Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné qu'il n'existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n'y a pas lieu de s'inquiéter d'anomalies congénitales médiées par le père.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques code ATC: B02BX09
Mécanisme d'action
Le fostamatinib agit efficacement par l'intermédiaire de son principal métabolite, R406, qui est un inhibiteur de la tyrosine kinase, dont l'action est démontrée contre la tyrosine kinase de la rate (SYK). R406 inhibe la transduction du signal des récepteurs des cellules B et des récepteurs Fc, qui jouent un rôle essentiel dans les réponses cellulaires médiées par les anticorps. Le métabolite R406 du fostamatinib réduit la destruction des plaquettes médiée par les anticorps.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du fostamatinib ont été démontrées dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (C788-047 et C788-048) chez des patients adultes atteints d'une TPI persistante (3 à 12 mois depuis le diagnostic) ou chronique (plus de 12 mois depuis le diagnostic) précédemment traitée.
Études randomisées et contrôlées contre placebo
Un total de 150 patients atteints de TPI persistante ou chronique ayant répondu de manière insuffisante à un traitement antérieur (comprenant des corticostéroïdes, des immunoglobulines, une splénectomie et/ou des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine) ont participé à deux études identiques, en double aveugle et contrôlées contre placebo, menées dans différents pays.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés à 2:1 entre le traitement par fostamatinib et le placebo pendant 24 semaines; la randomisation a été stratifiée en fonction de l'existence antérieure d'une splénectomie et de la sévérité de la thrombocytopénie. Un traitement concomitant stable de la TPI (glucocorticoïdes [moins de 20 mg d'équivalent prednisone par jour], azathioprine ou danazol) était autorisé, et un traitement de sauvetage était possible, si nécessaire. Tous les patients recevaient initialement 100 mg du médicament à l'étude deux fois par jour (ou du placebo). Sur la base de la numération plaquettaire et de la tolérance, l'augmentation de la dose à 150 mg deux fois par jour (ou du placebo) a été entreprise chez 86 % des patients à la semaine 4 ou plus tard.
Les patients participant aux études contrôlées contre placebo avaient un âge médian de 54 ans (fourchette: 20 à 88 ans; âge médian de 57,0 ans pour C788-047 et 49,5 ans pour C788-048) et étaient en majorité des femmes (61 %) et des personnes d'origine caucasienne (93 %). Les traitements reçus auparavant pour la TPI étaient en nombre variable (médiane de 3, fourchette de 1 à 14), les plus courants étant les corticostéroïdes (94 %), les immunoglobulines (53 %) et les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (48 %). La plupart des patients présentaient une TPI chronique (93 %), avec une durée médiane depuis le diagnostic de TPI de 8,5 ans, et 35 % avaient subi une splénectomie. Au départ, le nombre médian de plaquettes était de 16 000/µL (dont près de la moitié [45 %] en dessous de 15 000/µL) et 47 % recevaient un traitement stable pour la TPI. Sur les 102 patients atteints de TPI qui recevaient du fostamatinib, 28 (27 %) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 11 (11 %) étaient âgés de 75 ans et plus.
Dans l'étude C788-047, 76 patients ont été randomisés; 51 ont été inclus au groupe recevant du fostamatinib et 25 au groupe sous placebo. Dans l'étude C788-048, 74 patients ont été randomisés; 50 ont été inclus au groupe recevant du fostamatinib et 24 au groupe sous placebo. L'efficacité du fostamatinib était fondée sur le critère principal d'une numération plaquettaire stable (au moins
50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24). Les résultats des études C788-047 et C788-048 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats des études cliniques contrôlées contre placebo
1 Inclut tous les patients avec une numération plaquettaire et exclut les patients dont la numération plaquettaire a été mesurée après administration d'un traitement de sauvetage après la semaine 10.
2 La réponse plaquettaire stable a été définie de manière prospective par une numération plaquettaire d'au moins 50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24.
3 Valeur p du test exact de Fisher
4 C788-049: étude de prolongation ouverte
5 Les patients qui n'ont pas répondu au traitement au terme de 12 semaines ont pu s'inscrire à l'étude de prolongation ouverte.
6 Population de patients réfractaires définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu trois ou plus de trois thérapies TPI antérieures
Fosta = fostamatinib; PBO = placebo; NS = N'a pas fait la preuve d'une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement
Une première réponse au traitement (numération plaquettaire ≥ 50 000/μL) a été observée dans un délai de 6 semaines pour la plupart des sujets répondants (11 sur 17) et dans un délai de 12 semaines pour tous les répondants stables.
Parmi les patients présentant une réponse stable, le nombre médian de plaquettes a augmenté à
95 000/µL au cours des visites post-inclusion, avec un maximum de 150 000/µL. Un traitement de sauvetage a été nécessaire chez 30 % des patients recevant du fostamatinib et 45 % des patients recevant un placebo.
Au cours des études contrôlées contre placebo, des saignements sont apparus respectivement chez
29 % et 37 % des patients recevant du fostamatinib et un placebo. L'incidence des événements indésirables (EI) liés à des saignements modérés ou sévères (16,3 % contre 9,9 %) et des événements indésirables graves (EIG) (10,2 % contre 5,0 %) était environ deux fois plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe recevant du fostamatinib. Un seul sujet traité par fostamatinib a connu un événement de saignement sévère (contusion), tandis que trois sujets traités par placebo ont connu des événements graves (hémorragie gastro-intestinale, ménorragie et pétéchies). En résumé, une tendance à la diminution des EI liés à des saignements a été observée lors de la prise de fostamatinib par rapport au placebo; les différences entre les groupes n'étaient pas significatives sur un plan statistique.
Analyses par sous-groupes
Les réponses de numération plaquettaire pour les patients traités par TAVLESSE ont été analysées plus en détail, comme indiqué au tableau 5. Les résultats sont présentés à la fois pour la population regroupée (issue des études C788-047 et C788-048) et pour une population de patients réfractaires définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu au moins trois thérapies TPI antérieures. Pour tous les paramètres de numération plaquettaire, les résultats pour la population regroupée sont comparables à ceux de la population de patients réfractaires.
Tableau 5: Récapitulatif des paramètres de numération plaquettaire par sous-groupe – population de patients regroupées (C788-047 et C788-048) et population de
patients réfractaires
Étude de prolongation
L'étude C788-049 est une étude de prolongation ouverte. Les patients de C788-047 et C788-048 qui ont achevé les 24 semaines de traitement ou qui n'ont pas répondu au traitement au terme de
12 semaines ont pu intégrer cette étude. Les patients sont restés dans l'ignorance du groupe de traitement auquel ils avaient été affectés lors de l'étude précédente (fostamatinib ou placebo), de sorte que leur dose initiale dans la présente étude était fondée sur leur numération plaquettaire finale.
123 patients ont intégré l'étude C788-049, dont 44 avaient précédemment fait partie du groupe sous placebo et 79 du groupe recevant du fostamatinib.
Permutation avec le placebo Dans une analyse définie ultérieurement, les 44 sujets traités par placebo dans l'étude précédente ont fait l'objet d'une analyse visant à déceler une réponse stable au fostamatinib (sur les 24 premières semaines de l'étude), leurs résultats sous placebo servant de comparateur à la mesure objective. Dix de ces sujets (22,7 %) (dont un seul sujet ayant répondu au placebo dans l'étude précédente) réunissaient les critères d'une réponse stable. Par conséquent, la différence entre la réponse au fostamatinib et au placebo était de 20,5 % (IC à 95 % = 8,5-32,4).
Prolongation: Parmi les patients ayant obtenu une réponse stable dans les études C788-047, C788-048 et C788-049, 18 ont conservé un nombre de plaquettes au moins égal à 50 000/µL pendant 12 mois ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le fostamatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique ayant répondu de manière insuffisante à un traitement antérieur (par exemple aux corticostéroïdes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le fostamatinib agit efficacement par l'intermédiaire de son principal métabolite, R406, qui est un inhibiteur de la tyrosine kinase, dont l'action est démontrée contre la tyrosine kinase de la rate (SYK). R406 inhibe la transduction du signal des récepteurs des cellules B et des récepteurs Fc, qui jouent un rôle essentiel dans les réponses cellulaires médiées par les anticorps. Le métabolite R406 du fostamatinib réduit la destruction des plaquettes médiée par les anticorps.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du fostamatinib ont été démontrées dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (C788-047 et C788-048) chez des patients adultes atteints d'une TPI persistante (3 à 12 mois depuis le diagnostic) ou chronique (plus de 12 mois depuis le diagnostic) précédemment traitée.
Études randomisées et contrôlées contre placebo
Un total de 150 patients atteints de TPI persistante ou chronique ayant répondu de manière insuffisante à un traitement antérieur (comprenant des corticostéroïdes, des immunoglobulines, une splénectomie et/ou des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine) ont participé à deux études identiques, en double aveugle et contrôlées contre placebo, menées dans différents pays.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés à 2:1 entre le traitement par fostamatinib et le placebo pendant 24 semaines; la randomisation a été stratifiée en fonction de l'existence antérieure d'une splénectomie et de la sévérité de la thrombocytopénie. Un traitement concomitant stable de la TPI (glucocorticoïdes [moins de 20 mg d'équivalent prednisone par jour], azathioprine ou danazol) était autorisé, et un traitement de sauvetage était possible, si nécessaire. Tous les patients recevaient initialement 100 mg du médicament à l'étude deux fois par jour (ou du placebo). Sur la base de la numération plaquettaire et de la tolérance, l'augmentation de la dose à 150 mg deux fois par jour (ou du placebo) a été entreprise chez 86 % des patients à la semaine 4 ou plus tard.
Les patients participant aux études contrôlées contre placebo avaient un âge médian de 54 ans (fourchette: 20 à 88 ans; âge médian de 57,0 ans pour C788-047 et 49,5 ans pour C788-048) et étaient en majorité des femmes (61 %) et des personnes d'origine caucasienne (93 %). Les traitements reçus auparavant pour la TPI étaient en nombre variable (médiane de 3, fourchette de 1 à 14), les plus courants étant les corticostéroïdes (94 %), les immunoglobulines (53 %) et les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (48 %). La plupart des patients présentaient une TPI chronique (93 %), avec une durée médiane depuis le diagnostic de TPI de 8,5 ans, et 35 % avaient subi une splénectomie. Au départ, le nombre médian de plaquettes était de 16 000/µL (dont près de la moitié [45 %] en dessous de 15 000/µL) et 47 % recevaient un traitement stable pour la TPI. Sur les 102 patients atteints de TPI qui recevaient du fostamatinib, 28 (27 %) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 11 (11 %) étaient âgés de 75 ans et plus.
Dans l'étude C788-047, 76 patients ont été randomisés; 51 ont été inclus au groupe recevant du fostamatinib et 25 au groupe sous placebo. Dans l'étude C788-048, 74 patients ont été randomisés; 50 ont été inclus au groupe recevant du fostamatinib et 24 au groupe sous placebo. L'efficacité du fostamatinib était fondée sur le critère principal d'une numération plaquettaire stable (au moins
50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24). Les résultats des études C788-047 et C788-048 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats des études cliniques contrôlées contre placebo
| Résultats des études |
Paramètres statistiques |
Étude C788-047 | Étude C788-048 | Études regroupées | Population réfractaire6 |
||||
| Fosta (N = 51) |
PBO (N = 25) |
Fosta (N = 50) |
PBO (N = 24) |
Fosta (N = 101) |
PBO (N = 49) |
Fosta (N = 72) |
PBO (N = 33) |
||
| Réponse plaquettaire stable1, 2 |
n (%) | 8 (16) | 0 (0) | 9 (18) | 1 (4) | 17 (17) | 1 (2) | 10 (14) | 0 (0) |
| IC à 95 % | (5,7, 25,7) | (0, 0) | (7,4, 28,7) | (0, 12,2) | (9,5, 24,1) | (0, 6,0) | (5,9, 21,9) | (0,0, 0,0) | |
| Valeur p | p3 = 0,0471 | NS | p3=0,0071 | p3=0,0287 | |||||
| Éligible pour C788-0494 à la semaine 125 |
n (%) | 28 (55) | 22 (88) | 33 (66) | 19 (79) | 61 (60) | 41 (84) | 43 (60) | 29 (88) |
| Étude achevée (semaine 24) |
n (%) | 12 (24) | 1 (4) | 13 (26) | 2 (8) | 25 (25) | 3 (6) | 16 (22) | 1 (3) |
1 Inclut tous les patients avec une numération plaquettaire et exclut les patients dont la numération plaquettaire a été mesurée après administration d'un traitement de sauvetage après la semaine 10.
2 La réponse plaquettaire stable a été définie de manière prospective par une numération plaquettaire d'au moins 50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24.
3 Valeur p du test exact de Fisher
4 C788-049: étude de prolongation ouverte
5 Les patients qui n'ont pas répondu au traitement au terme de 12 semaines ont pu s'inscrire à l'étude de prolongation ouverte.
6 Population de patients réfractaires définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu trois ou plus de trois thérapies TPI antérieures
Fosta = fostamatinib; PBO = placebo; NS = N'a pas fait la preuve d'une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement
Une première réponse au traitement (numération plaquettaire ≥ 50 000/μL) a été observée dans un délai de 6 semaines pour la plupart des sujets répondants (11 sur 17) et dans un délai de 12 semaines pour tous les répondants stables.
Parmi les patients présentant une réponse stable, le nombre médian de plaquettes a augmenté à
95 000/µL au cours des visites post-inclusion, avec un maximum de 150 000/µL. Un traitement de sauvetage a été nécessaire chez 30 % des patients recevant du fostamatinib et 45 % des patients recevant un placebo.
Au cours des études contrôlées contre placebo, des saignements sont apparus respectivement chez
29 % et 37 % des patients recevant du fostamatinib et un placebo. L'incidence des événements indésirables (EI) liés à des saignements modérés ou sévères (16,3 % contre 9,9 %) et des événements indésirables graves (EIG) (10,2 % contre 5,0 %) était environ deux fois plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe recevant du fostamatinib. Un seul sujet traité par fostamatinib a connu un événement de saignement sévère (contusion), tandis que trois sujets traités par placebo ont connu des événements graves (hémorragie gastro-intestinale, ménorragie et pétéchies). En résumé, une tendance à la diminution des EI liés à des saignements a été observée lors de la prise de fostamatinib par rapport au placebo; les différences entre les groupes n'étaient pas significatives sur un plan statistique.
Analyses par sous-groupes
Les réponses de numération plaquettaire pour les patients traités par TAVLESSE ont été analysées plus en détail, comme indiqué au tableau 5. Les résultats sont présentés à la fois pour la population regroupée (issue des études C788-047 et C788-048) et pour une population de patients réfractaires définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu au moins trois thérapies TPI antérieures. Pour tous les paramètres de numération plaquettaire, les résultats pour la population regroupée sont comparables à ceux de la population de patients réfractaires.
Tableau 5: Récapitulatif des paramètres de numération plaquettaire par sous-groupe – population de patients regroupées (C788-047 et C788-048) et population de
patients réfractaires
| Paramètres | Population regroupée Fostamatinib N=101 |
Population de patients | ||||||
| réfractaires | ||||||||
| Fostamatinib | ||||||||
| N=72 | ||||||||
| Sujet avec une réponse plaquettaire (≥50000/µL) à la semaine 12, n (%) | ||||||||
| Oui | 23 (22,8 %) | 14 (19,4 %) | ||||||
| Non | 78 (77,2 %) | 58 (80,6 %) | ||||||
| Modification par rapport à la numération plaquettaire initiale (/µL) à la semaine 12 | ||||||||
| Médiane | 4000 | 3000 | ||||||
| Fourchette | (-15000, 220000) | (-5000, 159000) | ||||||
| Numération plaquettaire médiane (/µL) au cours du temps | ||||||||
| Médiane | 22000 | 16750 | ||||||
| Fourchette | (1000, 254500) | (1000, 105500) | ||||||
Étude de prolongation
L'étude C788-049 est une étude de prolongation ouverte. Les patients de C788-047 et C788-048 qui ont achevé les 24 semaines de traitement ou qui n'ont pas répondu au traitement au terme de
12 semaines ont pu intégrer cette étude. Les patients sont restés dans l'ignorance du groupe de traitement auquel ils avaient été affectés lors de l'étude précédente (fostamatinib ou placebo), de sorte que leur dose initiale dans la présente étude était fondée sur leur numération plaquettaire finale.
123 patients ont intégré l'étude C788-049, dont 44 avaient précédemment fait partie du groupe sous placebo et 79 du groupe recevant du fostamatinib.
Permutation avec le placebo Dans une analyse définie ultérieurement, les 44 sujets traités par placebo dans l'étude précédente ont fait l'objet d'une analyse visant à déceler une réponse stable au fostamatinib (sur les 24 premières semaines de l'étude), leurs résultats sous placebo servant de comparateur à la mesure objective. Dix de ces sujets (22,7 %) (dont un seul sujet ayant répondu au placebo dans l'étude précédente) réunissaient les critères d'une réponse stable. Par conséquent, la différence entre la réponse au fostamatinib et au placebo était de 20,5 % (IC à 95 % = 8,5-32,4).
Prolongation: Parmi les patients ayant obtenu une réponse stable dans les études C788-047, C788-048 et C788-049, 18 ont conservé un nombre de plaquettes au moins égal à 50 000/µL pendant 12 mois ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le fostamatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique ayant répondu de manière insuffisante à un traitement antérieur (par exemple aux corticostéroïdes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la pression artérielle
augmentation de la pression artérielle diastolique
augmentation de la pression artérielle systolique
augmentation des enzymes hépatiques
diarrhée
hypertension
infection de l'appareil respiratoire
nausée
selles fréquentes
test hépatique anormal
étourdissement
Source : ANSM
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