Fosinopril sodique 20 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg comprimé

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorothiazide présente un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinétiques des substances prises séparément.

Absorption

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le site d'absorption le plus important du fosinopril est l'intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). Après administration orale de fosinopril/hydrochlorothiazide, le degré d'absorption est de 30 à 40 % pour le fosinopril et de 50 à 80 % pour l'hydrochlorothiazide. L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la dose orale. En présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal la biodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légère diminution sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Le fosinopril est hydrolysé par les estérases. Le fosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actif chez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans la muqueuse gastrique/intestinale et le foie.

Chez les patients insuffisants hépatiques, le taux de conversion du fosinopril en fosinoprilate peut diminuer ; l'ampleur de cette conversion ne change pas.

Le temps pour atteindre Tmax du fosinoprilate est d'environ 3 heures et ne dépend pas de la dose. La Cmax et les valeurs des ASC après une administration orale unique et répétée sont directement proportionnelles à la dose administrée de fosinopril.

Distribution

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche, la liaison aux composants cellulaires du sang est négligeable. Le fosinoprilate présente un volume de distribution relativement limité.

Biotransformation

Après administration d'une dose orale de fosinopril radio-marqué à des volontaires sains, 75 % de la radioactivité était présente dans le plasma sous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate glucuronoconjugué et 1 à 5 % sous forme de métabolite p-hydroxy de fosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radio-marqué, approximativement 16 % de la dose administrée étaient excrétés dans les urines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le reste sous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substance excrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15 % sous forme glucuronoconjugué et approximativement 20 % sous forme de métabolite p-hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé après administration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat des métabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficace qu'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une dose par perfusion intraveineuse chez des volontaires sains est d'approximativement 12 heures. Dans les études d'accumulation après administration de doses répétées de fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénales et hépatiques normales, la demi-vie du fosinoprilate était de 11,5 heures.

Elimination

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagée équitablement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilate par hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de 2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de 50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus, les variations de l'absorption résultant d'une prise à jeun ou alimentaire ont peu de signification clinique. L'absorption d'hydrochlorothiazide est accrue par des substances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorothiazide le tmax est atteint en 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et le tmax sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas après administration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est de 68 %. La substance s'accumule dans les érythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmique).

Chez l'homme, l'hydrochlorothiazide traverse facilement la barrière placentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrété par les reins. La demi-vie plasmique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie de 5 à 15 heures.

60 à 80 % d'une dose orale sont excrétés dans les urines après administration orale, 95% sous forme d'hydrochlorothiazide inchangée et approximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfamide. Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces. L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés est augmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairance systémique est significativement réduite.

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73 m)

Fosinopril :

L'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/métabolisme du fosinoprilate ne sont pas significativement altérées par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisance rénale est approximativement 50 % plus lente que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Etant donné que l'excrétion hépatobiliaire compense partiellement l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale du fosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de créatinine de 10 à 80 ml/min/1,73 m) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de créatinine < 10 ml/min/1,73 m).

Hydrochlorothiazide :

Le taux d'excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la tmax et de la Cmax se produit chez les patients présentant une clairance de créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est prolongée de 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine < 20 ml/min/1,73 m).

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire)

Fosinopril :

Les valeurs d'ASC du fosinoprilate peuvent être doublées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaison avec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d'hydrolyse n'est pas significativement réduit, mais significativement retardé chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativement la moitié de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Dans le groupe de patients âgés (hommes âgés de 65 à 74 ans), l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide en fonction du temps après administration de doses multiples a augmenté, conformément aux données publiées précédemment.

Hydrochlorothiazide :

Les maladies du foie n'ont pas d'effet sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentiel carcinogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC en tant que classe, lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième ou troisième trimestres de grossesse, étaient responsables d'un effet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînant une morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel persistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sont supposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par une hypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale et de la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

Fosinopril / hydrochlorothiazide

Une étude de la tératogénicité a été réalisée sur des rats en utilisant des doses orales multiples. Le fosinopril et l'hydrochlorothiazide étaient toxiques pour les mères, mais aucun effet embryotoxique, foetotoxique ou tératogène n'a été observé à des doses allant jusqu'à 125/125 mg/kg/jour. L'association de fosinopril et d'hydrochlorothiazide n'a pas montré de potentiel mutagène. Dans les études de six mois chez le rat et le chien, la plupart des effets observés chez les animaux traités par l'association ont également été observés après un traitement par des médicaments pris seuls. Chez les animaux recevant l'association, les changements représentent des effets pharmacologiques additifs résultant de la co-administration des médicaments.

Fosinopril

Le fosinopril n'a pas montré de potentiel mutagène ou carcinogène.

Les études de toxicité pour la reproduction réalisées avec le fosinopril n'ont pas montré d'effets négatifs sur la fertilité ou les performances de reproduction des rats, ni de tératogénicité. Cependant, dans une étude où le fosinopril a été administré à des rats femelles avant l'accouplement et pendant la gestation, une augmentation de l'incidence de la mort des petits est survenue pendant la lactation. Il a été démontré que le médicament traverse le placenta et est sécrété dans le lait.

Hydrochlorothiazide

Aucun effet indésirable de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité, le développement embryofoetal ou postnatal n'a été observé. L'hydrochlorothiazide n'a pas montré de carcinogénicité chez les souris femelles, mâles et femelles. Des preuves équivoques de cancérogénicité hépatique ont été observées chez les souris mâles. L'expérience clinique de 30 ans de l'hydrochlorothiazide n'indique aucun potentiel cancérogène chez l'homme.