Foscarbidopa 12 mg/ml + foslévodopa 240 mg/ml solution pour perfusion
Informations générales
Substances
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
SCYOVA est administré par perfusion sous-cutanée continue, 24 heures sur 24.
Le débit de perfusion initial recommandé pour SCYOVA est déterminé en convertissant la prise de lévodopa pendant la journée en équivalents lévodopa (EL), puis en l'augmentant pour prendre en compte une administration sur 24 heures (voir Instauration du traitement). La dose peut être ajustée pour obtenir une réponse clinique qui maximise le temps « ON » fonctionnel et minimise le nombre et la durée des épisodes « OFF » et des épisodes « ON » avec dyskinésies gênantes. La dose quotidienne maximale recommandée de foslévodopa est de 6 000 mg (ou 25 mL de SCYOVA par jour, correspondant à environ 4 260 mg de lévodopa par jour).
SCYOVA remplace les médicaments contenant de la lévodopa et les inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). Si besoin, d'autres classes de médicaments pour traiter la maladie de Parkinson peuvent être prises de façon concomitante.
Instauration du traitement
Les patients sélectionnés pour le traitement par SCYOVA doivent être capables de comprendre et d'utiliser le système d'administration eux-mêmes ou avec l'aide d'un aidant.
Les patients doivent être formés à l'utilisation correcte de SCYOVA et du système d'administration (voir Mode d'administration) avant l'instauration du traitement par SCYOVA et par la suite, si nécessaire.
Trois étapes sont requises pour instaurer le traitement par SCYOVA.
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Etape 1 : Calculer les EL en fonction des médicaments contenant de la lévodopa utilisés pendant la période d'éveil du patient.
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Etape 2 : Déterminer le débit horaire de perfusion de SCYOVA.
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Etape 3 : Déterminer le volume de la dose de charge.
Etape 1 : Calculer les EL en fonction des médicaments contenant de la lévodopa utilisés pendant la période d'éveil du patient.
Les quantités de lévodopa de toutes les formulations contenant de la lévodopa utilisées pendant la période d'éveil en journée (généralement 16 heures/jour) doivent être converties en EL grâce au facteur de multiplication de dose approprié du Tableau 1, puis additionnées. Pour ce calcul, seuls la lévodopa et les inhibiteurs de la COMT doivent être pris en compte. La lévodopa de secours ou tout autre médicament ou traitement de la maladie de Parkinson, y compris les médicaments pris en dehors de la période d'éveil (par exemple, administration nocturne), ne doivent pas être inclus dans ce calcul. Si des inhibiteurs de la COMT sont pris sur une période de 24 heures, quelle que soit la dose, un facteur de correction doit être appliqué à la somme des EL, comme indiqué dans le Tableau 1.
Tableau 1. Calcul des équivalents lévodopa (EL)
<table> <tbody><tr> <td> Formulation de lévodopa </td> <td> Facteur de multiplication de dose </td> </tr> <tr> <td> Libération immédiate, y compris la suspension entérale </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Libération prolongée, libération contrôlée ou libération continue </td> <td> 0,75 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Si un inhibiteur de la COMT est utilisé, multipliez la somme des EL calculés ci-dessus par 1,33 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> La lévodopa contenue dans les formulations combinées de LD/CD/inhibiteur de la COMT est considérée comme à libération immédiate et doit être ajoutée aux EL de toutes les autres sources de lévodopa avant de multiplier la somme par le facteur de correction des inhibiteurs de la COMT (c'est-à-dire, ne pas appliquer le facteur de correction COMT à un seul EL). CD = carbidopa ; LD = lévodopa ; COMT = catéchol-O-méthyl-transférase ; EL = équivalents lévodopa. </td> </tr> </tbody></table>Etape 2 : Déterminer le débit horaire de perfusion de SCYOVA.
Se reporter au Tableau 2 pour les suggestions de débits de perfusion initiaux de SCYOVA selon les EL calculés à l'étape 1.
Le débit horaire de perfusion de SCYOVA indiqué dans le Tableau 2 est basé sur la prise d'EL par le patient au cours d'une période d'éveil qui est généralement de 16 heures (EL16).
Si les EL déterminés à l'étape 1 étaient basés sur une période d'éveil plus longue ou plus courte que 16 heures, les EL doivent être ajustés pour une période de 16 heures. Pour cela, divisez les EL calculés à l'étape 1 par le nombre d'heures pendant lesquelles le patient est généralement éveillé, puis multipliez par 16. Reportez-vous ensuite au Tableau 2 pour les débits de perfusion initiaux suggérés pour SCYOVA. Une alternative consiste à calculer le débit de perfusion horaire initial selon la formule présentée sous le Tableau 2, où X est le nombre d'heures d'éveil par jour du patient.
Le débit horaire de perfusion déterminé lors de cette étape doit être saisi comme débit de perfusion de base lors de la programmation de la pompe (consulter le mode d'emploi de la pompe pour plus de détails).
Tableau 2. Suggestion de débit horaire de perfusion initial pour SCYOVA
<table> <tbody><tr> <td> EL16 (EL de tous les médicaments par voie orale contenant de la lévodopa pris sur une période d'éveil de 16 heures [mg]) </td> <td> Suggestion de débit horaire de perfusion initial pour SCYOVA (mL/h) administré sur 24 heures </td> </tr> <tr> <td> < 400 </td> <td> 0,15 </td> </tr> <tr> <td> 400-499 </td> <td> 0,15-0,17 </td> </tr> <tr> <td> 500-599 </td> <td> 0,17-0,20 </td> </tr> <tr> <td> 600-699 </td> <td> 0,20-0,24 </td> </tr> <tr> <td> 700-799 </td> <td> 0,24-0,27 </td> </tr> <tr> <td> 800-899 </td> <td> 0,27-0,30 </td> </tr> <tr> <td> 900-999 </td> <td> 0,30-0,34 </td> </tr> <tr> <td> 1 000-1 099 </td> <td> 0,34-0,37 </td> </tr> <tr> <td> 1 100-1 199 </td> <td> 0,37-0,40 </td> </tr> <tr> <td> 1 200-1 299 </td> <td> 0,40-0,44 </td> </tr> <tr> <td> 1 300-1 399 </td> <td> 0,44-0,47 </td> </tr> <tr> <td> 1 400-1 499 </td> <td> 0,47-0,51 </td> </tr> <tr> <td> 1 500-1 599 </td> <td> 0,51-0,54 </td> </tr> <tr> <td> 1 600-1 699 </td> <td> 0,54-0,57 </td> </tr> <tr> <td> 1 700-1 799 </td> <td> 0,57-0,61 </td> </tr> <tr> <td> 1 800-1 899 </td> <td> 0,61-0,64 </td> </tr> <tr> <td> 1 900-1 999 </td> <td> 0,64-0,68 </td> </tr> <tr> <td> 2 000-2 099 </td> <td> 0,68-0,71 </td> </tr> <tr> <td> 2 100-2 199 </td> <td> 0,71-0,74 </td> </tr> <tr> <td> 2 200-2 299 </td> <td> 0,74-0,78 </td> </tr> <tr> <td> 2 300-2 399 </td> <td> 0,78-0,81 </td> </tr> <tr> <td> 2 400-2 499 </td> <td> 0,81-0,84 </td> </tr> <tr> <td> 2 500-2 599 </td> <td> 0,84-0,88 </td> </tr> <tr> <td> 2 600-2 699 </td> <td> 0,88-0,91 </td> </tr> <tr> <td> 2 700-2 799 </td> <td> 0,91-0,94 </td> </tr> <tr> <td> 2 800-2 899 </td> <td> 0,94-0,98 </td> </tr> <tr> <td> 2 900-2 999 </td> <td> 0,98-1,01 </td> </tr> <tr> <td> 3 000-3 099 </td> <td> 1,01-1,04 </td> </tr> <tr> <td> > 3 100 </td> <td> 1,04 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Le débit horaire de perfusion peut être calculé à l'aide de la formule suivante, où X est le nombre d'heures pendant lesquelles le patient est éveillé, utilisé pour déterminer les EL (par exemple, X = 16, dans le Tableau ci-dessus). Débit horaire de perfusion (mL/h) = [(EL ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ X Hypothèses utilisées pour déterminer la « Suggestion de débit horaire de perfusion initial pour SCYOVA » : · Le total quotidien d'EL sur 16 heures est augmenté de 50 % pour prendre en compte l'administration sur 24 heures · La biodisponibilité de la foslévodopa sous-cutanée est 8 % plus élevée que celle de la lévodopa absorbée par voie entérale · Le rapport de poids moléculaire entre la foslévodopa et la lévodopa est de 1,41:1 · Un millilitre de SCYOVA contient 240 mg de foslévodopa et 12 mg de foscarbidopa · La plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson sont traités à l'aide d'antiparkinsoniens oraux pendant leur période d'éveil (généralement une période de traitement de 16 heures par jour) ; une fois que la quantité de foslévodopa requise sur une période de 16 heures a été calculée, celle-ci est divisée par 240 mg afin de déterminer le nombre de millilitres nécessaires sur une période de 16 heures, puis divisée par 16 pour établir le débit horaire de perfusion EL = équivalents lévodopa ; LD = lévodopa. </td> </tr> </tbody></table>Etape 3 : Déterminer le volume de la dose de charge.
Une dose de charge peut être immédiatement administrée avant de commencer la perfusion afin d'obtenir rapidement le contrôle des symptômes lorsque le traitement par SCYOVA est instauré à l'état « OFF » (ou si la pompe est arrêtée depuis plus de 3 heures). Les doses de charge peuvent être administrées soit via la pompe soit par voie orale à l'aide de comprimés de lévodopa/carbidopa à libération immédiate.
Le Tableau 3 présente le volume recommandé de la dose de charge (mL) de SCYOVA devant être programmé dans la pompe (consulter le mode d'emploi de la pompe pour plus de détails) et la quantité correspondante de lévodopa à libération immédiate (mg), quel que soit l'inhibiteur de la DOPA décarboxylase périphérique administré en association (par exemple, carbidopa, bensérazide).
Tableau 3. Détermination du volume recommandé de SCYOVA pour la dose de charge
<table> <tbody><tr> <td> Volume recommandé de la dose de charge (mL) devant être programmé dans la pompe </td> <td> Quantité correspondante approximative de lévodopa (mg) </td> </tr> <tr> <td> 0,6 </td> <td> 100 </td> </tr> <tr> <td> 0,9-1,2 </td> <td> 150-200 </td> </tr> <tr> <td> 1,5-1,8 </td> <td> 250-300 </td> </tr> <tr> <td> 2,0 </td> <td> 350 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> 0,1 mL de SCYOVA contient 24 mg de foslévodopa (correspondant à environ 17 mg de lévodopa). La pompe est capable de fournir une dose de charge allant de 0,1 mL à 3,0 mL maximum, par paliers de 0,1 mL. </td> </tr> </tbody></table>Optimisation et entretien
Le professionnel de santé peut ajuster le débit horaire de perfusion initial pour obtenir la réponse clinique optimale pour le patient. Le débit horaire de perfusion doit être administré en continu sur une période de perfusion quotidienne de 24 heures. Si souhaité, le professionnel de santé peut programmer et activer 2 débits horaires de perfusion alternatifs (faible/élevé). Tous les débits de perfusion peuvent être ajustés par paliers de 0,01 mL/h (ce qui correspond à environ 1,7 mg de lévodopa/heure) et ne doivent pas dépasser 1,04 mL/h (ou environ 4 260 mg de lévodopa par jour [6 000 mg de foslévodopa par jour]). La pompe intègre une sécurisation de l'accès pour la configuration de la dose afin d'éviter que les patients apportent des modifications à leurs débits préprogrammés ou à la fonctionnalité de dose supplémentaire.
Selon l'avis du professionnel de santé, SCYOVA peut être administré seul ou, si besoin, avec d'autres traitements antiparkinsoniens concomitants. Une diminution des autres traitements antiparkinsoniens concomitants, suivie d'un ajustement de la dose de SCYOVA, peut être envisagée pendant la perfusion de SCYOVA. L'utilisation concomitante de SCYOVA avec d'autres médicaments contenant de la lévodopa ou d'autres médicaments régulant de manière significative les taux de dopamine synaptique (comme les inhibiteurs de la COMT) n'a pas été étudiée.
Débit alternatif
La pompe permet également de programmer 2 options de débit de perfusion alternatives (faible/élevé) pour une utilisation par le patient. Les débits de perfusion alternatifs doivent être activés et préprogrammés par le professionnel de santé et peuvent être sélectionnés par les patients pour répondre aux modifications des exigences fonctionnelles, par exemple, diminuer la dose la nuit ou augmenter la dose lors d'une activité intense prolongée (consulter le mode d'emploi de la pompe pour plus de détails).
Doses supplémentaires
Si le professionnel de santé le permet, les patients peuvent s'administrer eux-mêmes une dose supplémentaire pour gérer les symptômes « OFF » aigus pouvant apparaître pendant la perfusion continue. Le volume de la dose supplémentaire peut être sélectionné parmi 5 options (voir Tableau 4). La fonction de dose supplémentaire est limitée à un maximum de 1 dose supplémentaire par heure. Si le patient utilise 5 doses supplémentaires ou plus pendant une période de traitement de 24 heures, alors un ajustement du débit de perfusion de base doit être envisagé. La capacité à activer cette fonction, ainsi que le temps minimum requis entre les doses supplémentaires, sont déterminés par le professionnel de santé et ne peuvent pas être modifiés par le patient (consulter le mode d'emploi de la pompe pour plus de détails sur la programmation de la fonction de dose supplémentaire).
Tableau 4. Option de dose supplémentaire de SCYOVA
<table> <tbody><tr> <td> Volume de SCYOVA (mL) </td> <td> Equivalents lévodopa (mg) </td> </tr> <tr> <td> 0,10 </td> <td> 17 </td> </tr> <tr> <td> 0,15 </td> <td> 25,5 </td> </tr> <tr> <td> 0,20 </td> <td> 34 </td> </tr> <tr> <td> 0,25 </td> <td> 42,5 </td> </tr> <tr> <td> 0,30 </td> <td> 51 </td> </tr> </tbody></table>Mode d'administration
SCYOVA est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans l'abdomen, en évitant une zone circulaire de 5 cm autour du nombril. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration du produit. Le set de perfusion (canule) peut rester en place pendant une durée maximale de 3 jours lors de la perfusion continue du médicament. Changer régulièrement le site de perfusion et utiliser un nouveau set de perfusion au moins tous les 3 jours. Il est recommandé que les nouveaux sites de perfusion soient distants de 2,5 cm minimum des sites utilisés dans les 12 jours précédents. SCYOVA ne doit pas être perfusé dans des zones sensibles, contusionnées, rouges ou indurées. Utiliser uniquement la pompe Vyafuser pour l'administration de SCYOVA (consulter le mode d'emploi de la pompe pour plus de détails) avec des composants pour perfusion stériles, à usage unique (seringue, set de perfusion et adaptateur de flacon), approuvés pour cette utilisation. Les patients doivent être formés à l'utilisation correcte de SCYOVA et au système d'administration (pompe, flacon de solution, adaptateur de flacon, seringue, set de perfusion, accessoire de transport, batterie rechargeable et chargeur) avant l'instauration du traitement par SCYOVA et reformés, par la suite, si nécessaire.
Dans une étude croisée de pharmacocinétique, l'administration de SCYOVA dans le bras et dans la cuisse a généré une exposition presque équivalente à celle dans l'abdomen (voir rubrique 5.2 Absorption). La sécurité d'emploi et l'efficacité à long terme de l'administration dans le bras et dans la cuisse n'ont pas été évaluées.
Le médicament doit être conservé et manipulé comme décrit dans la rubrique 6.4, Précautions particulières de conservation. Les flacons de médicament sont à usage unique. Une fois que le contenu d'un flacon a été transféré dans la seringue, le contenu de la seringue doit être administré dans les 24 heures qui suivent. Les flacons de médicaments et seringues usagés doivent être éliminés conformément aux réglementations locales. Les seringues doivent être jetées, même en présence de produit résiduel, conformément aux directives du professionnel de santé (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d'élimination).
Interruption du traitement
Il est préférable d'éviter l'interruption soudaine ou la réduction rapide des doses de SCYOVA sans administration d'un autre traitement dopaminergique (voir rubrique 4.4).
SCYOVA peut être interrompu sans prendre d'autres mesures pendant de courtes périodes, par exemple lorsque le patient prend une douche. Pour les interruptions de plus d'une heure, un nouveau set de perfusion (tubulure et canule) doit être utilisé sur un autre site de perfusion. En cas d'interruption de la perfusion pendant plus de 3 heures, le patient peut également s'administrer lui-même une dose de charge, si cette fonction a été activée par le professionnel de santé, afin de rétablir rapidement le contrôle des symptômes.
Si le traitement par SCYOVA est interrompu pendant une longue période (> 24 heures) ou de façon permanente, le professionnel de santé doit décider d'un autre traitement dopaminergique approprié (par exemple, lévodopa/carbidopa par voie orale). Le traitement par SCYOVA peut reprendre à tout moment en suivant les mêmes instructions que pour l'instauration du traitement (voir rubrique 4.2 Instauration du traitement).
Populations particulières
La pharmacocinétique de SCYOVA n'a été évaluée dans aucune population particulière. SCYOVA est destiné à être utilisé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et recevant déjà une dose stable de lévodopa par voie orale. Les différences d'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car SCYOVA est optimisé une fois que les patients commencent le traitement. Les effets des covariables ne devraient donc pas avoir d'incidence sur l'efficacité et la sécurité cliniques. Voir la rubrique 5.2 pour plus d'informations sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa dans les populations particulières.
Source : BDPM
Contre-indications
Accident vasculaire cérébral
Arythmie cardiaque
Glaucome à angle fermé
Hyperthyroïdie
Insuffisance cardiaque
Lésion cutanée suspecte
Maladie de Cushing
Mélanome, antécédent
Phéochromocytome
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de SCYOVA chez la femme enceinte. Les études sur la lévodopa et la carbidopa effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). SCYOVA n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception sauf si les bénéfices pour la mère l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
Allaitement
La lévodopa et, potentiellement, les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données montrent que la lactation est supprimée au cours d'un traitement par lévodopa.
On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la carbidopa dans le lait maternel.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de SCYOVA ou de ses métabolites chez les nouveau-nés/nourrissons. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par SCYOVA.
Fertilité
Dans les études sur la reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats recevant l'association lévodopa/carbidopa.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsoniens, foslévodopa et inhibiteur de la décarboxylase, code ATC : N04BA07.
Mécanisme d'action
SCYOVA (foslévodopa/foscarbidopa) 240 mg/12 mg par mL, solution pour perfusion, est une association des prodrogues monophosphate de lévodopa et monophosphate de carbidopa (rapport 20:1) dans une solution pour perfusion sous-cutanée continue 24 heures sur 24 chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui ne sont pas correctement contrôlés par les traitements actuels. La foslévodopa et la foscarbidopa sont converties in vivo en lévodopa et carbidopa. La lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson après décarboxylation en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa en dopamine, ce qui veut dire que de plus grandes quantités de lévodopa deviennent disponibles pour être transportées vers le cerveau et y subir une transformation en dopamine.
Effets pharmacodynamiques
L'administration sous-cutanée de SCYOVA et l'administration intestinale de Duodopa ont présenté des Cmax, ASC et degré de fluctuation de lévodopa comparables, ce qui corrobore un profil d'efficacité comparable. En atteignant les mêmes concentrations de lévodopa que Duodopa, SCYOVA réduit les fluctuations motrices et accroît le temps « ON » chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et répondant à la lévodopa. Les fluctuations motrices et l'hyperkinésie ou la dyskinésie sont réduites grâce au maintien des concentrations plasmatiques de lévodopa à un niveau stable à l'intérieur de la fenêtre thérapeutique individuelle. L'effet thérapeutique sur les symptômes moteurs (état « ON ») est obtenu dès la première journée de traitement.
Efficacité et sécurité clinique
Etudes menées sur la formulation Duodopa, gel intestinal
L'efficacité de Duodopa, gel intestinal a été confirmée dans deux études de phase III de design identique, multicentriques, randomisées, en double aveugle, double placebo, contrôlées contre comparateur actif, en groupes parallèles, de 12 semaines, évaluant l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance de Duodopa, gel intestinal versus la lévodopa/carbidopa 100/25 mg en comprimés. Les études ont été conduites chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement optimisé par lévodopa/carbidopa orale et d'autres médicaments antiparkinsoniens disponibles ; elles ont inclus 71 patients au total. Les résultats des deux études ont été regroupés et une seule analyse a été réalisée.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, à savoir la variation du temps « OFF » normalisé (entre la visite d'inclusion et la visite finale de l'étude) sur la base des données de l'agenda patient (Parkinson's Disease Diary) avec utilisation de la méthode du report de la dernière valeur observée, a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative en faveur du groupe de traitement Duodopa (Tableau 6).Les résultats du critère principal d'évaluation ont été confirmés par une analyse Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR) qui a examiné la variation entre la visite d'inclusion et chacune des visites de suivi de l'étude. Cette analyse du temps « OFF » a montré une amélioration plus importante statistiquement significative dans le groupe Duodopa versus le groupe contrôle traitement actif à la semaine 4 ; cette amélioration a été statistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.Cette variation du temps « OFF » a été associée à une différence des moyennes des MC statistiquement significative par rapport à l'inclusion pour le temps « ON » quotidien moyen normalisé sans dyskinésies gênantes entre le groupe de traitement par Duodopa, gel intestinal et le groupe contrôle traitement actif, sur la base des données de l'agenda patient pour la maladie de Parkinson (PD Diary). Les valeurs à l'inclusion ont été recueillies trois jours avant la randomisation et après 28 jours de standardisation du traitement oral.
Tableau 6. Variation du temps « OFF » et du temps « ON » sans dyskinésies gênantes entre l'inclusion et la visite finale de l'étude
<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Groupe de traitement </td> <td> N </td> <td> Valeur initiale moyenne (ET) (heures) </td> <td> Valeur finale moyenne (ET) (heures) </td> <td> Moyenne des MC (ES) de la variation (heures) </td> <td> Moyenne des MC (ES) de la différence (heures) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Mesure principale : Période « OFF » </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Contrôle actif </td> <td> 31 </td> <td> 6,90 (2,06) </td> <td> 4,95 (2,04) </td> <td> -2,14 (0,66) </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Duodopa, gel intestinal </td> <td> 35 </td> <td> 6,32 (1,72) </td> <td> 3,05 (2,52) </td> <td> -4,04 (0,65) </td> <td> -1,91 (0,57) </td> <td> 0,0015 </td> </tr> <tr> <td colspan="8"> Principale mesure secondaire : Temps « ON » sans dyskinésies gênantes </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Contrôle actif </td> <td> 31 </td> <td> 8,04 (2,09) </td> <td> 9,92 (2,62) </td> <td> 2,24 (0,76) </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Duodopa, gel intestinal </td> <td> 35 </td> <td> 8,70 (2,01) </td> <td> 11,95 (2,67) </td> <td> 4,11 (0,75) </td> <td> 1,86 (0,65) </td> <td> 0,0059 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="7"> ET = écart type ; ES = erreur standard Groupe contrôle traitement actif, lévodopa/carbidopa orale 100/25 mg en comprimés (Sinemet comprimé sur-encapsulé) </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>Les analyses des autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, dans l'ordre de la procédure de tests hiérarchisés, ont montré des résultats statistiquement significatifs pour Duodopa, gel intestinal comparativement à la lévodopa/carbidopa orale pour les paramètres suivants : index résumé du questionnaire de la maladie de Parkinson (Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39) (index relatif à la qualité de vie dans la maladie de Parkinson), score à l'échelle des Impressions Cliniques Globales - Amélioration (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) et score à l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson partie II (Unified Parkinson's Disease Scale, UPDRS II) (Activités de la vie quotidienne). L'index résumé PDQ-39 a montré une diminution de 10,9 points à la semaine 12 par rapport à l'inclusion pour le groupe de traitement par Duodopa, gel intestinal. Les autres critères secondaires d'évaluation, le score UPDRS III, l'index résumé du questionnaire EuroQol 5 dimensions (EQ-5D) et le score total de l'échelle de fardeau de Zarit (Zarit Burden Interview, ZBI), n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique sur la base de la procédure des tests hiérarchisés.
Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, en un seul bras, a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme de Duodopa sur 12 mois chez 354 patients. La population étudiée était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement par les médicaments antiparkinsoniens disponibles optimisé. Le temps « OFF » quotidien moyen normalisé a diminué de 4,44 heures entre le début et la fin de l'étude (6,77 heures à la visite d'inclusion et 2,32 heures à la visite finale), avec une augmentation correspondante de 4,8 heures du temps « ON » sans dyskinésies gênantes.
Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée a été menée afin d'évaluer l'effet de Duodopa, gel intestinal sur les dyskinésies par rapport à un traitement médical optimisé sur 12 semaines chez 61 patients. La population étudiée était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices contrôlées de manière inappropriée par un traitement médical optimisé et présentant un score total ≥ 30 sur l'échelle unifiée d'évaluation des dyskinésies (UDysRS) lors de la visite d'inclusion. La variation du score total UDysRS entre la visite d'inclusion et la semaine 12 (critère principal d'évaluation de l'efficacité) a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative (-15,05 ; valeur de p < 0,0001) en faveur du groupe de traitement Duodopa par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé. L'analyse des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité à l'aide d'une procédure de test à séquence fixe a montré des résultats statistiquement significatifs en faveur du groupe Duodopa par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé pour le temps « ON » sans dyskinésies gênantes, tel que mesuré par le PD Diary, l'index résumé du questionnaire 8 de la maladie de Parkinson (Parkinson's Disease Questionnaire-8, PDQ-8), le score à l'échelle des impressions cliniques globales de changement (Clinical Global Impression Change, CGI-C), le score UPDRS partie II et le temps « OFF » tel que mesuré par le PD Diary. Le score UPDRS III n'a pas atteint le seuil de significativité statistique.
Etudes portant sur SCYOVA
SCYOVA est une association des prodrogues monophosphate de lévodopa et monophosphate de carbidopa (rapport 20:1) dans une solution pour perfusion sous-cutanée continue 24 heures sur 24. L'administration sous-cutanée de SCYOVA et l'administration intestinale de Duodopa ont présenté des Cmax et des paramètres ASC de lévodopa comparables, ce qui corrobore un profil d'efficacité comparable. L'étude a montré une exposition stable à la lévodopa avec des valeurs de fluctuation de 0,262 pour SCYOVA et 0,404 pour Duodopa.
Après l'administration de SCYOVA chez des volontaires sains, l'état d'équilibre de la lévodopa est rapidement atteint, généralement dans les 2 heures qui suivent, et est maintenu pendant la période de perfusion. La Figure 1 ci-dessous montre l'exposition à la lévodopa après une administration de SCYOVA sur 24 heures.
Figure 1. Exposition moyenne à la lévodopa après une perfusion de 24 heures de SCYOVA
Les résultats d'une étude supplémentaire de comparabilité pharmacocinétique ont démontré que l'exposition à la lévodopa était comparable pour SCYOVA et Duodopa lorsqu'ils étaient tous les deux administrés sur une période de 24 heures.
Une étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, à double placebo, contrôlée contre comparateur actif, a été menée afin d'évaluer l'effet de SCYOVA sur 12 semaines chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé. Au total, 145 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et 141 patients ont reçu soit SCYOVA en perfusion sous‑cutanée continue 24 heures sur 24 et le placebo sous forme de gélules (N = 74), soit une solution placebo en perfusion sous‑cutanée continue 24 heures sur 24 et la lévodopa/carbidopa en comprimés à libération immédiate (LI) encapsulés (N = 67).
La population étudiée était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson répondant à la lévodopa chez lesquels les fluctuations motrices étaient contrôlées de manière inappropriée par le traitement actuel et qui présentaient au minimum 2,5 heures de temps « OFF » par jour tel que mesuré par les agendas patients pour la maladie de Parkinson.
SCYOVA a démontré des améliorations statistiquement significatives du temps « ON » sans dyskinésies gênantes et du temps « OFF » entre la baseline et la semaine 12 par rapport au groupe recevant la lévodopa/carbidopa en comprimés à libération immédiate (Tableau 7). Les résultats des autres critères d'évaluation secondaires, les expériences motrices de la vie quotidienne, l'akinésie matinale, le sommeil et les scores de qualité de vie, n'ont pas atteint la significativité statistique basée sur la procédure séquentielle hiérarchique.
Tableau 7. Variation du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires entre la baseline et la visite finale de l'étude
<table> <tbody><tr> <td> Groupe de traitement </td> <td> N </td> <td> Valeur moyenne à la baseline (ET) </td> <td> Variation moyenne entre la baseline et la fin de l'étude (ET) </td> <td> Moyenne des MC de la variation </td> <td> Moyenne des MC de la différence </td> <td> Valeur de P (Intervalle de confiance à 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="7"></td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'évaluation principal </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Temps « ON » sans dyskinésies gênantes (heures) </td> </tr> <tr> <td> Lévodopa/carbidopa LI par voie orale </td> <td> 67 </td> <td> 9,49 (2,62) </td> <td> 0,85 (3,46) </td> <td> 0,97 </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> SCYOVA </td> <td> 73 </td> <td> 9,20 (2,42) </td> <td> 3,36 (3,62) </td> <td> 2,72 </td> <td> 1,75 </td> <td> 0,0083 (0,46 ; 3,05) </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critères d'évaluation secondaires </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Temps « OFF » (heures) </td> </tr> <tr> <td> Lévodopa/carbidopaLI par voie orale </td> <td> 67 </td> <td> 5,91 (1,88) </td> <td> ‑0,93 (3,31) </td> <td> ‑0,96 </td> <td> - </td> <td> - </td> </tr> <tr> <td> SCYOVA </td> <td> 73 </td> <td> 6,34 (2,27) </td> <td> ‑3,41 (3,76) </td> <td> ‑2,75 </td> <td> ‑1,79 </td> <td> 0,0054 (‑3,03 ; ‑0,54) </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> ET = écart‑type. Données issues des agendas patients pour la maladie de Parkinson. Lévodopa/carbidopa comprimés à libération immédiate. </td> </tr> </tbody></table>Au total, 110 patients ont terminé l'étude. Pendant la période de traitement en double aveugle, 7,5 % des patients (N = 5) du groupe lévodopa/carbidopa comprimés à libération immédiate et 35,1 % des patients (N = 26) du groupe SCYOVA ont arrêté prématurément le traitement. La raison la plus fréquente de l'arrêt du traitement dans le groupe SCYOVA était la survenue d'événements indésirables 18,9 % (N = 14). Un des 74 patients du groupe SCYOVA a été exclu de l'analyse car il n'existait pas pour ce patient de données initiales valides pour le modèle d'analyse de l'efficacité (N = 73 dans le tableau 7). Une analyse de sensibilité J2R a également été effectuée afin d'évaluer les résultats de l'analyse dans le cadre d'une hypothèse plus prudente. Les résultats de l'analyse de sensibilité avec imputation selon la méthode J2R concordaient avec ceux de l'analyse principale.
Une étude de phase III, en ouvert, en un seul bras, a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance d'une exposition 24 heures sur 24 à une perfusion sous-cutanée continue de SCYOVA pendant 52 semaines chez 244 patients. La population étudiée était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson, répondant à la lévodopa et présentant des symptômes moteurs contrôlés de manière inappropriée avec le traitement actuel et un minimum de 2,5 heures de temps « OFF » par jour tel que mesuré par les agendas patients pour la maladie de Parkinson (PD Diaries). Au total, 137 patients ont terminé l'étude. Les raisons les plus fréquentes de la sortie de l'étude étaient la survenue d'événements indésirables (26 %) et le retrait du consentement (16 %). Les événements indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients étaient les événements au site de perfusion, les hallucinations, les chutes, l'anxiété et les vertiges. Les événements indésirables liés à SCYOVA les plus fréquents étaient les événements au site de perfusion, qui étaient non graves, de sévérité légère ou modérée et qui se sont résolus.
Le résumé du profil de tolérance de SCYOVA de cette étude est présenté dans la rubrique 4.8 (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).
Population pédiatrique
La sécurité de SCYOVA chez les patients âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie et l'utilisation de SCYOVA n'est donc pas recommandée dans cette population.
Source : BDPM
Effets indésirables
anxiété
cellulite au site d'injection
chute
douleur
douleur au site de perfusion
décoloration de la peau au site de perfusion
enflure
hallucination
hallucination auditive
hallucination sensorielle
hallucination tactile
hallucination visuelle
hallucinations mixtes
infection au site de perfusion
nodule au site d'injection
réaction au site de perfusion
sensation de chaleur
érythème
érythème au site de perfusion
état dépressif
œdème au site de perfusion
Source : ANSM
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Source : BDPM
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