Fosamprénavir calcique 50 mg/ml suspension buvable

Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d'atteindre la circulation systémique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l'épithélium intestinal.
Après co-administration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de l'amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune différence significative n'a été observée entre ces deux groupes.
Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC_∞ équivalentes, avec une C_max d'amprénavir supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé. Cependant, la bioéquivalence n'a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la
nourriture. Aussi, chez l'adulte, la suspension buvable de Telzir devra être administrée en dehors des repas, l'estomac vide (voir rubrique 4.2).
Absorption
Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1 % à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.
Après administrations orales répétées de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les valeurs de l'ASC de l'amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de C_max ont été environ 30 % inférieures et celles de la C_min environ 28 % supérieures.
La coadministation du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique de l'amprénavir d'environ 2 fois et la C_τ,SS plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le fosamprenavir est administré seul.
Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir
(100 mg deux fois par jour), l'amprénavir est rapidement absorbé avec une C_max plasmatique moyenne d'amprénavir à l'état d'équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heures (T_max) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La C_min des concentrations plasmatiques en amprénavir à l'état d'équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l'ASC_0-τ est de
39,6 h.µg/ml (IC 95 % [34,5–45,3]).
L'administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses réduit respectivement les ASC plasmatique et C_max d'amprénavir d'approximativement 25 % et 40 % comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.
L'administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable lors d'un repas riche en graisses (967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) a réduit l'ASC_(0-∞) de 28 %, la C_max de 46 % et a retardé le T _max de 0,72 heure. Chez l'adulte, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l'estomac vide. Chez l'enfant et l'adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture. Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l'effet de la nourriture (voir rubrique 4 .2).
La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.
Distribution
Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d'amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l'amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d'environ 40 % lorsque Telzir est co-administré avec le ritonavir, probablement en raison d'une augmentation de la biodisponibilité de l'amprénavir. Dans les études in vitro, la liaison de l'amprénavir aux protéines est d'environ 90 %. L'amprénavir est lié à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n'est vraisemblablement pas modifiée.
Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.
Biotransformation
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal.L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Telzir - ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Elimination
Après administration de Telzir, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'amprénavir est de
7,7 heures. En cas de co-administration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est augmentée jusqu'à 15-23 heures. L'élimination de l'amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.
Populations spécifiques
Enfants et adolescents
Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC_(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20 %, une C_max inférieure de 23 % et une C_min inférieure de 20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de
18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC_(0-24) supérieure de 26 % et une C_max et une C_min similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
L'étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation d'un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d'une posologie en mg/kg, l'ASC_(0-τ) plasmatique d'amprenavir était inférieure d'environ 48 %, la C_max de 26 % et la C _τ de 29 % chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisants rénaux
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose thérapeutique d'amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L'influence d'une insuffisance rénale sur l'élimination de l'amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Insuffisants hépatiques
Chez l'homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L'amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la C_max et l'ASC_(0-12) plasmatiques de l'amprénavir étaient légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C_12h d'amprénavir plasmatique total était similaire et la C_12h d'amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une C_max et une ASC_(0-12) d'amprénavir plasmatique similaires, mais une C_12h d'amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C_12h d'amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Les expositions attendues sont basées sur l'extrapolation des données observées suite à l'administration de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la C_max plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23 % de l'ASC_(0-12) et une diminution de 38 % de la C_12h, mais une C_12h d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la C_max, l'AUC_(0-24) la C_12h du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 % respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, et ces schémas posologiques ont présenté des profils d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.
Grossesse
La pharmacocinétique de l'amprénavir (APV) a été étudiée chez des femmes enceintes recevant l'association fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) à la dose de 700/100mg deux fois par jour au cours soit du deuxième trimestre (n=6) soit du troisième trimestre (n=9) de leur grossesse et durant la période post-partum (n=9). Une diminution de l'exposition à l'amprénavir de 25-35 % a été observée pendant la grossesse. Les valeurs de la moyenne géométrique (IC 95 %) de C_tau d'amprenavir étaient de 1,31 (0,97 ; 1,77), 1,34 (0,95 ; 1,89) et 2,03 (1,46 ; 2,83) µg/mL respectivement au deuxième trimestre, au troisième trimestre et en période post-partum ; ces valeurs étaient similaires à celles observées chez des patientes qui n'étaient pas enceintes recevant FPV/RTV selon le même schéma posologique.

La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir aux doses recommandées.
Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en évidence. La toxicité n'était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Chez les femelles, à haute dose, une diminution du poids de l'utérus gravide (0 à 16 %) a été observée, probablement due à une diminution du nombre de corps jaunes ovariens et des sites de nidation. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique maximum. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d'exposition équivalents à 0,1 - 0,3 fois celui constaté chez l'Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition équivalents à 0,3 – 0,6 fois celui constaté chez l'Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. Chez l'Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l'utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque espèce. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation de l'hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l'Homme, alors qu'une augmentation des adénocarcinomes de l'endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois
celui constaté chez l'Homme. L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence des observations d'adénocarcinomes de l'endomètre utérin est incertaine pour l'espèce humaine ; sachant que les données issues des essais cliniques ou de l'utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.