Formotérol fumarate 12 µg poudre pour inhalation en gélule

Classe pharmacothérapeutique : Agonistes sélectifs bêta‑2 adrénergiques, code ATC : R03AC13

Mécanisme d'action

Le formotérol est un stimulant bêta‑2 sélectif puissant. Après inhalation, il exerce un effet bronchodilatateur grâce à une action stimulante sur les récepteurs bêta‑2 du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction des voies aériennes réversible.

Après inhalation d'une dose unique il entraîne une bronchodilatation rapide (1 à 3 minutes), maximum en 2 heures, persistant environ 12 heures. Aux doses thérapeutiques, les effets cardiovasculaires sont minimes et occasionnels.

Le formotérol inhibe la libération de l'histamine et des leucotriènes à partir des cellules pulmonaires humaines sensibilisées passivement. Des expérimentations animales ont mis en évidence certaines propriétés anti-inflammatoires, telles une inhibition de l'œdème et de l'accumulation de cellules inflammatoires.

Chez l'Homme, FORADIL a montré son efficacité dans la prévention du bronchospasme induit par les allergènes inhalés, l'exercice physique, l'air froid, l'histamine ou la méthacholine.

Chez des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive, FORADIL aux doses de 12 ou 24 microgrammes à raison de 2 fois par jour a permis d'obtenir un effet bronchodilatateur rapide chez les patients souffrant d'une BPCO stable qui persistait plus de 12 heures. Il a été montré que la qualité de vie de ces patients était améliorée par le traitement (St George Respiratory Questionnaire).

Efficacité et sécurité clinique

Etudes cliniques

Asthme

Vingt-sept essais cliniques ont été menés chez des sujets de différents âges, couvrant les populations pédiatriques, adultes et âgées. Ces essais cliniques contrôlés ont montré la supériorité du formotérol par rapport au placebo et au salbutamol dans le traitement de l'asthme sur une durée de traitement allant de 1 jour (dose unique) à 12 semaines. De plus, 4 essais cliniques de suivi, en ouvert, comprenant les populations pédiatrique, adulte et âgée des études précédentes, ont été menés. Ces essais ont montré un profil d'efficacité et de tolérance de FORADIL acceptable sur une durée de traitement supplémentaire de 12 mois. Trois des essais cliniques majeurs ayant soutenu l'indication du formotérol dans le traitement de l'asthme chez l'enfant, l'adulte, et le sujet âgé, respectivement, sont décrits ci-dessous.

L'étude DP/PD2 était une étude multicentrique, en double aveugle, à groupes parallèles, d'une durée de 12 semaines, comparant le formotérol 12 et 24 microgrammes par jour en poudre sèche, au salbutamol, 1200 microgrammes par jour en poudre sèche, administrés chez 219 enfants asthmatiques (âgés de 5 à 13 ans). L'étude a permis de conclure que le formotérol, 12 microgrammes administré deux fois par jour sous forme de gélules de poudre sèche par inhalation au moyen du dispositif Aerolizer,a un effet bronchodilatateur supérieur au salbutamol 400 microgrammes en poudre sèche administré trois fois par jour, après 12 semaines de traitement. L'effet bronchodilatateur était mesuré en termes de débit expiratoire de pointe (DEP). Le formotérol 12 microgrammes administré deux fois par jour était légèrement mieux toléré que le salbutamol 400 microgrammes administré trois fois par jour ou le formotérol 6 microgrammes administré deux fois par jour, sur une durée de traitement de trois mois.

L'étude DP/RD1 était une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à groupes parallèles, comparant plusieurs doses de formotérol 12 microgrammes avec plusieurs doses de salbutamol 400 microgrammes, administrés sous forme de poudre sèche, chez 304 patients asthmatiques (âgés de 19 à 72 ans) sur une période de traitement actif de 12 semaines. L'étude a permis de conclure que le formotérol 12 microgrammes deux fois par jour est statistiquement supérieur à la fois au salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour et au placebo en ce qui concerne la principale variable évaluée : le DEP matinal, avant inhalation. Le formotérol 12 microgrammes deux fois par jour était aussi bien toléré que le salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour ou le placebo sur une période de traitement de trois mois.

L'étude DP/RD3 était une étude multicentrique, en double aveugle, à groupes parallèles comparant l'efficacité et la tolérance à 3 mois du formotérol, 12 et 24 microgrammes administré deux fois par jour sous forme de poudre sèche par inhalation, avec celles du salbutamol 400 microgrammes administré quatre fois par jour sous forme de poudre sèche par inhalation chez 262 patients âgés (64 à 82 ans) asthmatiques. L'étude a permis de conclure que le formotérol 12 et 24 microgrammes administré deux fois par jour est statistiquement supérieur au salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour, en ce qui concerne la principale variable évaluée, le DEP matinal avant inhalation, sur une période de 3 mois. Le formotérol était légèrement mieux toléré que le salbutamol.

Prophylaxie des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes, par l'air froid, ou par l'exercice physique

Quatre études cliniques ont été menées avec le formotérol chez des patients traités en prévention des bronchospasmes induits par l'exercice physique et deux études chez des patients traités en prévention des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes. Trois études majeures supportant l'indication de FORADIL en prophylaxie des bronchospasmes induits par l'inhalation d'allergènes, par l'air froid ou par l'exercice physique sont décrites ci-dessous.

Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par l'exercice physique

Une étude en crossover randomisée, en double aveugle, à double placebo, et à dose unique a comparé le formotérol 12 et 24 microgrammes (poudre sèche pour inhalation en gélule), l'albutérol 180 microgrammes (aérosol-doseur) versus placebo chez 17 patients (âgés de 13 à 50 ans) dans la prévention de la bronchoconstriction induite par l'exercice physique. L'étude a permis de conclure qu'une dose unique de formotérol 12 ou 24 microgrammes offre une plus grande protection contre la bronchoconstriction induite par l'exercice physique (évaluée par le volume expiratoire maximal par seconde, VEMS) comparé au placebo à 15 minutes et à 4, 8 et 12 heures après l'administration. Les deux doses de formotérol ont fourni une protection significativement meilleure que l'albutérol à 4, 8 et 12 heures après l'administration. Aucune différence significative en termes d'efficacité n'a été identifiée entre les doses de formotérol de 12 et 24 microgrammes. Un nombre moindre d'effets secondaires a été rapporté avec le formotérol 24 microgrammes.

Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par les allergènes

Un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé contre placebo, chez 24 patients asthmatiques (âgés de 17 à 40 ans) servant aussi de témoin, a évalué l'efficacité et la tolérance d'une dose unique de 24 microgrammes de formotérol inhalé dans la prévention de la bronchoconstriction induite par les allergènes, entre 3 et 32 heures après inhalation du médicament à l'essai. L'étude a permis de conclure que le formotérol conduit à une protection significative et de longue durée contre la bronchoconstriction induite par les allergènes, évaluée par le VEMS. Dans cette étude, le formotérol a montré un excellent profil de tolérance.

Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par l'air froid

Dans une étude contrôlée, la durée de l'effet du formotérol inhalé (24 microgrammes) a été comparée à celles d'un placebo et de l'albutérol inhalé (200 microgrammes) chez 12 sujets adultes asthmatiques ayant subi des tests d'hyperventilation avec de l'air froid sec (-20°C) sur 4 journées d'étude. Au cours de la journée de contrôle, ils ont été soumis à quatre tests d'hyperventilation pour s'assurer de la stabilité fonctionnelle. Au cours des trois jours restants, après un premier test d'hyperventilation, ils ont inhalé le placebo, l'albutérol ou le formotérol de façon randomisée, en double aveugle. Le test d'hyperventilation a été répété à 1, 4 et 8 h et, si l'effet bloquant était toujours présent, 12 et 24 h après que le médicament ait été administré. L'étude a permis de conclure que la protection contre la bronchoconstriction (évaluée par le VEMS) induite par hyperventilation d'air non conditionné chez des sujets asthmatiques est significativement prolongée après formotérol comparé à l'albutérol.

BPCO

Deux grands essais multinationaux multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés, à groupes parallèles ont été menés dans la population cible de patients BPCO (études 25827 02 056 et 25827 02 058). Les deux études étaient contrôlées contre placebo et comprenaient un bras comparateur actif. Dans les deux études, l'objectif principal était d'évaluer l'efficacité du formotérol 12 et 24 microgrammes deux fois par jour administré à l'aide du dispositif Aerolizercomparé au placebo. Dans chaque essai, une analyse supplémentaire a été effectuée sur des patients classés comme étant « réversibles » ou « irréversibles » en début d'étude sur la base d'un seuil d'augmentation de 15% du VEMS 30 minutes après l'inhalation de 200 microgrammes de salbutamol. Environ 50% des patients avaient une BPCO réversible dans les deux essais.

L'étude 25827 02 056 était une étude randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles comparant deux doses de fumarate de formotérol poudre sèche inhalé (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) avec un placebo et avec le bromure d'ipratropium administré avec un aérosol-doseur pressurisé (40 microgrammes quatre fois par jour) durant 12 semaines chez 698 patients BPCO (âgés de 40 à 87 ans). L'étude a permis de conclure que le fumarate de formotérol (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) conduit à des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (évaluée par l'aire sous la courbe du VEMS) comparé au placebo après 12 semaines de traitement. Le fumarate de formotérol a aussi permis d'améliorer la qualité de vie des patients et a été plus efficace que le bromure d'ipratropium (40 microgrammes quatre fois par jour) pour un profil de tolérance satisfaisant et comparable entre les deux traitements.

L'étude 25827 02 058 était une étude randomisée, à groupes parallèles, comparant deux doses de fumarate de formotérol poudre sèche pour inhalation (12 et 24 microgrammes) avec le placebo (en double aveugle) et avec la théophylline à libération prolongée administrée par voie orale (200-400 mg) à des doses individuelles basées sur les taux sériques (en ouvert), chaque traitement étant administré deux fois par jour pendant une année chez 725 patients BPCO (âgés de 34 à 88 ans). L'étude a permis de conclure que le fumarate de formotérol à la dose de 12 ou 24 microgrammes deux fois par jour conduisait à des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire évaluée par l'aire sous la courbe du VEMS) comparé au placebo après 12 semaines de traitement. Le fumarate de formotérol a également amélioré la qualité de vie des patients et était plus efficace que la théophylline pour une meilleure tolérance.