Fondaparinux sodique 2,5 mg/0,5 ml (5 mg/ml) solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.
Code ATC : B01AX05
Effets pharmacodynamiques
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L'activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du Facteur Xa par l'antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l'ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l'ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n'inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n'a pas d'effet sur les plaquettes.
A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées.
Il n'existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés spontanément chez des patients traités par fondaparinux.
Etudes cliniques
Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur
Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l'efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire : thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.
Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l'intervention était comparé à l'énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l'intervention ou à l'énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l'intervention.
Une analyse de l'ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l'énoxaparine dans les 11 jours suivant l'intervention, et ce quel que soit le type d'intervention. La majorité des événements du critère de jugement ont été diagnostiqués lors d'une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L'incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L'incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n'était pas significativement différente entre les groupes.
Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l'intervention, un saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.
Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour pendant 71 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l'issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 212 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l'incidence totale des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients (1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés (70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n'a été rapporté.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer
Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré-opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n'ont pas été inclus dans l'étude.
Dans cette étude l'incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l'odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Cette différence d'incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l'incidence des TVP asymptomatiques d'origine distale. L'incidence des TVP symptomatiques s'est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l'important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l'incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.
Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine.
Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d'évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë
Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d'au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d'au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d'évènements thrombo-emboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d'embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST
(AI/IDM ST-)
OASIS 5 est une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité, conduite chez environ
20 000 patients présentant un AI/IDM ST- et recevant 2, 5 mg de fondaparinux une fois par jour en sous-cutané versus 1 mg/kg d'énoxaparine en sous-cutané deux fois par jour. Tous les patients ont reçu le traitement médical standard pour l'AI/IDM ST-, parmi eux 34 % ont bénéficié d'une ICP et 9 % d'un pontage aorto-coronarien. La durée moyenne de traitement était de 5,5 jours dans le groupe fondaparinux et de 5,2 jours dans le groupe énoxoparine. En cas d'ICP, en fonction du moment de l'administration de la dernière dose en sous-cutanée et de l'utilisation planifiée d'anti GP IIb/IIIa, les patients recevaient un traitement adjuvant, soit de fondaparinux par voie intraveineuse (patients fondaparinux), soit d'HFN, adaptée en fonction du poids, par voie intraveineuse (patients énoxaparine). La moyenne d'âge des patients était de 67 ans, et environ 60 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 17 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à
< 50 ml/min).
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant décès, infarctus du myocarde (IDM) et ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation. Parmi les patients du groupe fondaparinux, 5,8 % ont expérimenté un événement au 9^ème jour par rapport à 5,7 % pour les patients traités par énoxaparine (hasard ratio 1,01 ; IC 95 % : 0,90 - 1,13, valeur de p - non infériorité unilatérale = 0,003).
Au 30^ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a été réduite de manière significative, de 3,5 % dans le groupe énoxaparine à 2,9 % dans le groupe fondaparinux (hasard ratio 0,83 ; IC 95 % : 0,71 - 0,97 ; p = 0,02). Les incidences d'IDM et d'ischémie réfractaire n'ont pas été statistiquement différentes entre les groupes traités par fondaparinux et énoxaparine.
Au 9^ème jour, l'incidence des saignements majeurs dans les groupes fondaparinux et énoxaparine ont été respectivement de 2,1 % et de 4,1 % (hasard ratio 0,52 ; IC 95 % : 0,44 - 0,61, p < 0,001).
Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines ou anti GP IIb/IIIa), les résultats d'efficacité et de sécurité d'emploi (saignements majeurs) étaient concordants.
Dans le sous-groupe de patients traités par fondaparinux ou énoxaparine ayant bénéficié d'une ICP, 8,8% et 8,2% respectivement, ont présenté un décès, un IDM ou une ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation (hazard ratio : 1.08, IC 95%, 0.92 ; 1.27). Dans ce sous-groupe, l'incidence des saignements majeurs sous fondaparinux ou énoxaparine a été respectivement de 2,2% et de 5,0% au 9^ème jour (hazard ratio : 0.43, IC 95%, 0.33 ;0.57). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués a été respectivement de 1.0% sous fondaparinux versus 0.3% sous enoxaparine.
Traitement de l'angor instable (AI) ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (IDM ST-) chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction d'HNF
OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/IDM ST- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'adjonction d'HNF selon deux schémas posologiques différents.
Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit "une faible dose" d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit "une dose standard" d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA ; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes d'HNF. Chez les patients randomisés à " dose standard" d'HNF ou à "faible dose" d'HNF, la dose médiane d'HNF a été respectivement de 85 UI/kg et 50 UI/kg.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-procédurale (définie de la randomisation jusqu'à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d'accès vasculaire.

Résultats	Incidence		Odds Ratio1 (95%IC)	Valeurs du p
	Dose faible HNF N = 1024	Dose Standard HNF N = 1002
Critère principal Saignements majeurs ou mineurs, ou complications majeures au site d'accès vasculaire en péri-ICP	4.7%	5.8%	0.80 (0.54, 1.19)	0.267
Critères secondaires Saignements majeurs en péri-ICP Saignements mineurs en péri-ICP Complications majeures au site d'accès vasculaire Saignements majeurs ou décès, IDM ou RCV au 30ème jour en péri-ICP Décès, IDM ou RCV au 30ème jour	1.4% 0.7% 3.2% 5.8% 4.5%	1.2% 1.7% 4.3% 3.9% 2.9%	1.14 (0.53, 2.49) 0.40 (0.16, 0.97) 0.74 (0.47, 1.18) 1.51 (1.0, 2.28) 1.58 (0.98, 2.53)	0.734 0.042 0.207 0.051 0.059

1: Odds ratio: Dose faible/Dose standard
Note: IDM –infarctus du myocarde. RCV – revascularisation du vaisseau cible
Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la“dose standard“ et 0,5% (5/1024) avec la “faible dose“ d'HNF.
Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)
OASIS 6, une étude en double aveugle, randomisée a été conduite chez environ 12 000 patients présentant un IDM ST+ afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour versus un traitement habituel (placebo (47%) ou HNF (53%). Tous les patients ont reçu les traitements standards pour l'IDM ST+, incluant les ICP primaires (31 %), les thrombolytiques (45 %) ou l'absence de reperfusion (24 %). Parmi les patients traités par un thrombolytique, 84% étaient traités par un agent non spécifique de la fibrine, principalement la streptokinase. La durée moyenne de traitement était de 6,2 jours dans le groupe fondaparinux. La moyenne d'âge des patients était de
61 ans, et environ 40 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 14 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est un critère composite regroupant décès et récidives d'IDM dans les 30 jours suivant la randomisation. L'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 11,1 % dans le groupe contrôle à 9,7 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,86 ; IC 95 % : 0,77 - 0,96 ; p = 0,008). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux au placebo [c'est-à-dire des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (77,3%), des patients non reperfusés (22%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (0,3%), et des patients traités par ICP primaire (0,4%), l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 14,0% dans le groupe placebo à 11,3% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,80, IC 95% : 0,69 – 0,93, p = 0,003). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux à l'HNF (c'est-à-dire des patients traités par ICP primaire (58,5%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (13%), des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (2,6%) et des patients non reperfusés (25,9%), les effets du fondaparinux et de l'HNF sur l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour n'ont pas été statistiquement différents : 8,3% vs 8,7% respectivement (hazard ratio 0,94, IC 95% : 0,79 –
1,11, p = 0,460). Toutefois, dans la tranche de population évoquée précédemment, dans le sous-groupe de patients identifiés pour être thrombolysés ou ne pas être reperfusés (c'est-à-dire les patients ne bénéficiant pas d'ICP primaire), sous-groupe pour lequel le fondaparinux est indiqué, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite de 14,3% dans le groupe HNF à 11,5% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79, IC 95% : 0,64 – 0,98, p = 0,003).
Au 30^ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a également été réduite significativement de 8,9 % dans le groupe contrôle à 7,8 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,87 ; IC 95 % : 0,77 - 0,98 ; p = 0,02). La différence de mortalité observée entre les groupes a été statistiquement significative dans la première tranche de population (comparateur placebo) mais pas dans la seconde (comparateur HNF). Les bénéfices observés en termes de mortalité dans le groupe fondaparinux ont été maintenus jusqu'à la fin du suivi, au 180^ème jour.
Chez les patients revascularisés par thrombolyse, le fondaparinux a réduit significativement l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour de 13,6 % dans le groupe contrôle à 10,9 % (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,68 - 0,93 ; p = 0,003). Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour a été significativement réduite, de 15 % dans le groupe contrôle à 12,1 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,65 - 0,97 ; p = 0,023). Chez les patients traités par ICP primaire, l'incidence de la mortalité/récidives d'IDM au 30^ème jour n'a pas été statistiquement différente entre les deux groupes [6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8% dans le groupe contrôle ; hazard ratio 1,26 ; IC 95 % : 0,96 - 1,66].
Au 9^ème jour, 1,1 % des patients traités par fondaparinux et 1,4 % des patients du groupe contrôle ont présenté une hémorragie sévère. Chez les patients thrombolysés, une hémorragie sévère est survenue chez 1,3 % des patients traités par fondaparinux et chez 2,0 % des patients des groupes contrôle. Chez les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2 % dans le groupe fondaparinux vs 1,5 % dans les groupes contrôle. Chez les patients bénéficiant d'une ICP primaire, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,0 % dans le groupe fondaparinux et 0,4 % dans les groupes contrôle.
Chez les patients bénéficiant d'une ICP primaire, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués a été respectivement de 1.2% pour les patients traités par fondaparinux versus 0% pour les patients du groupe contrôle.
Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d'efficacité et de sécurité d'emploi (hémorragies sévères) étaient concordants.
Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.
Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression. Les patients n'étaient pas inclus lorsqu'ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale.
Les patients étaient exclus s'ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), un faible poids (<50 kg), un cancer en cours d'évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (<6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (<90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à une sclérothérapie ou comme complication de la pose d'une voie intra-veineuse, ou s'ils présentaient un risque hémorragique élevé.
Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant 45 jours en plus de bas de contention, d'analgésiques et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à action locale.
Les patients ont été suivis jusqu'au jour 77.
64 % de la population étaient des femmes, d'un âge médian de 58 ans,
4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.
Le critère principal d'évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu'au jour 47, a diminué significativement de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de fondaparinux (diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p<0,001]).
L'incidence de chaque composante thrombo-embolique du critère principal d'évaluation a aussi été significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :
EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)],
TVP symptomatique [3 (0,2 %) versus 18 (1,2 %) ; diminution du risque relatif de 83,4 % (p<0,001)], extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ; diminution du risque relatif de 92,2 % (p<0,001)],
récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution du risque relatif de 79,2 % (p<0,001)].
Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %) dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.
L'efficacité s'est maintenue jusqu'au jour 77 ; cette efficacité s'est également maintenue dans tous les sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une thrombose veineuse superficielle en dessous du genou.
Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux (0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).
Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).