Fluvastatine (sodique) 80 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA04

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, incluant le cholestérol.

La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique de deux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Le résultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique du cholestérol.

LESCOL L.P. induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, de l'Apo B et des triglycérides, ainsi qu'une augmentation du HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patients présentant une hyperlipoprotéinémie de type IIa ou IIb, LESCOL (fluvastatine sous forme de gélule) a été administré en monothérapie chez 1 621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. L'analyse à la semaine 24 a montré que des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendante des réductions du cholestérol total, du LDL‑C, de l'Apo B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

LESCOL L.P. (fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongée) a été administré à plus de 800 patients dans trois études pivots d'une durée de 24 semaines sous traitement actif et a été comparé à LESCOL (fluvastatine sous forme de gélule) 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administré en une dose quotidienne unique de 80 mg, LESCOL L.P. a réduit significativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant le début du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatre semaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines de traitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l'étude). Des augmentations significatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiques à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo 20 mg et 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule et contre comparateur actif (LESCOL L.P.)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Cholestérol total </td> <td colspan="2"> TG </td> <td colspan="2"> LDL-C </td> <td colspan="2"> Apo B </td> <td colspan="2"> HDL-C </td> </tr> <tr> <td> Dose </td> <td> N </td> <td> % Δ </td> <td> N </td> <td> % Δ </td> <td> N </td> <td> % Δ </td> <td> N </td> <td> % Δ </td> <td> N </td> <td> % Δ </td> </tr> <tr> <td> Tous patients </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 20 mg de fluvastatine sous forme de gélule </td> <td> 747 </td> <td> -17 </td> <td> 747 </td> <td> -12 </td> <td> 747 </td> <td> -22 </td> <td> 114 </td> <td> -19 </td> <td> 747 </td> <td> +3 </td> </tr> <tr> <td> 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule </td> <td> 748 </td> <td> -19 </td> <td> 748 </td> <td> -14 </td> <td> 748 </td> <td> -25 </td> <td> 125 </td> <td> -18 </td> <td> 748 </td> <td> +4 </td> </tr> <tr> <td> 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en deux prises quotidiennes </td> <td> 257 </td> <td> -27 </td> <td> 257 </td> <td> -18 </td> <td> 257 </td> <td> -36 </td> <td> 232 </td> <td> -28 </td> <td> 257 </td> <td> +6 </td> </tr> <tr> <td> LESCOL L.P. 80 mg </td> <td> 750 </td> <td> -25 </td> <td> 750 </td> <td> -19 </td> <td> 748 </td> <td> -35 </td> <td> 745 </td> <td> -27 </td> <td> 750 </td> <td> +7 </td> </tr> <tr> <td> Taux initial de TG ≥ 200 mg/dl </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 20 mg de fluvastatine sous forme de gélule </td> <td> 148 </td> <td> -16 </td> <td> 148 </td> <td> -17 </td> <td> 148 </td> <td> -22 </td> <td> 23 </td> <td> -19 </td> <td> 148 </td> <td> +6 </td> </tr> <tr> <td> 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule </td> <td> 179 </td> <td> -18 </td> <td> 179 </td> <td> -20 </td> <td> 179 </td> <td> -24 </td> <td> 47 </td> <td> -18 </td> <td> 179 </td> <td> +7 </td> </tr> <tr> <td> 40 mg de fluvastatine sous forme de gélule en deux prises quotidiennes </td> <td> 76 </td> <td> -27 </td> <td> 76 </td> <td> -23 </td> <td> 76 </td> <td> -35 </td> <td> 69 </td> <td> -28 </td> <td> 76 </td> <td> +9 </td> </tr> <tr> <td> LESCOL L.P. 80 mg </td> <td> 239 </td> <td> -25 </td> <td> 239 </td> <td> -25 </td> <td> 237 </td> <td> -33 </td> <td> 235 </td> <td> -27 </td> <td> 239 </td> <td> +11 </td> </tr> </tbody></table>

Fluvastatine 20 mg et 40 mg sous forme de gélule : données issues de 12 études cliniques contrôlées contre placebo

LESCOL L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée : données issues de 3 études contrôlées de 24 semaines

Dans l'étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), l'effet de la fluvastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un taux initial de LDL‑C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étude clinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatine à raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronaires quantitatives ont été évaluées au début de l'étude et après 2,5 ans de traitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur 429. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements : ‑0,1222 mm à ‑0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètre luminal minimal (fluvastatine ‑0,028 mm versus placebo ‑0,100 mm). Aucune corrélation directe entre les résultats angiographiques et le risque d'évènements cardiovasculaires n'a été démontrée.

Dans l'étude LESCOL Intervention Prevention Study (LIPS), l'effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM c'est-à-dire décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal et revascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant une maladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une intervention coronarienne percutanée réussie. L'étude incluait des hommes et femmes (âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total compris entre 3,5 et 7,0 mmol/ (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo, la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant 4 ans, a réduit significativement le risque de premier événement indésirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère primaire d'évaluation de survenue des événements indésirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4% des patients traités par la fluvastatine versus 26,7% des patients traités par placebo (différence de risque absolu : 5,2%; 95% IC : 1,1 à 9,3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiques et chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La sécurité d'emploi et l'efficacité de LESCOL (fluvastatine sous forme de gélule) et de LESCOL L.P. (fluvastatine sous forme de comprimé pelliculé à libération prolongé) chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d'une durée de 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules de fluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé pelliculé à libération prolongée de LESCOL L.P. 80 mg, une fois par jour, selon un schéma d'adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de 9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pour l'âge, et dont un parent était atteint d'hypercholestérolémie primaire et qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématurée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de 226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137-354 mg/dl, soit 3,6‑9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avec des gélules de fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à 16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen de LDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148‑343 mg/dl, soit 3,8‑8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec des gélules de 20 mg de fluvastatine par jour, avec des adaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour (comprimés de LESCOL 80 mg L.P., comprimé pelliculé à libération prolongée) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient en période pubertaire ou pubères (n = 69 patients évalués pour l'efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), LESCOL administré à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et 27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l (intervalle : 74‑336 mg/dl, soit 1,9-8,7 mmol/l). Dans la seconde étude (chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des doses quotidiennes de 20 mg à 80 mg de LESCOL ont induit des réductions des taux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle : 90-295 mg/dl, soit 2,3-7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la première étude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dose quotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l'étude, 26 % à 30 % des patients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).