Fluticasone propionate 500 µg/dose + salmétérol (xinafoate) 50 µg/dose poudre pour inhalation en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

SALFLUAIR EASYHALER contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, qui ont des modes d'action différents. Les mécanismes d'action de chaque médicament sont expliqués ci‑dessous.

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste ß2 sélectif de longue durée d'action (12 heures) possédant une longue chaîne latérale qui se lie à l'exo‑site du récepteur.

Le salmétérol confère une plus longue durée de bronchodilatation, durant au moins 12 heures, que les agonistes ß2 de courte durée d'action conventionnels utilisés aux doses recommandées.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti‑inflammatoire dans les poumons entraînant une diminution des symptômes et des exacerbations de l'asthme, avec des effets indésirables moindres qu'en cas d'administration systémique de corticoïdes.

Efficacité et sécurité clinique

Les études présentées ci‑dessous ont été menées avec un médicament autorisé précédemment. Les études n'ont pas été menées avec SALFLUAIR EASYHALER.

Etudes cliniques dans l'asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) a été menée chez 3 416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant pour comparer la sécurité et l'efficacité de l'association salmétérol/propionate de fluticasone (PF) à celles d'un corticoïde inhalé seul (PF) afin de déterminer si les objectifs de la prise en charge de l'asthme pouvaient être atteints. La posologie était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'un contrôle total** soit obtenu ou que la dose maximale du médicament expérimental soit atteinte. L'étude GOAL a montré que les patients obtenant un contrôle de l'asthme étaient plus nombreux dans le groupe traité par le salmétérol/PF que dans le groupe traité par un corticoïde inhalé seul et que ce contrôle était atteint avec une dose plus faible de corticoïde.

* Un bon contrôle de l'asthme a été atteint plus rapidement avec le salmétérol/PF qu'avec le CI seul. La durée de traitement nécessaire pour que 50 % des patients atteignent leur première semaine de bon contrôle de l'asthme était de 16 jours dans le groupe salmétérol/PF versus 37 jours dans le groupe CI seul. Dans le sous‑groupe de patients asthmatiques naïfs de corticoïdes, le délai jusqu'à une semaine de bon contrôle de l'asthme était de 16 jours avec le traitement par salmétérol/PF versus 23 jours après le traitement par CI seul.

Les résultats globaux de l'étude ont montré ce qui suit :

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Pourcentage de patients obtenant un bon contrôle (BC)\* et un contrôle total (CT)\*\* de l'asthme sur une période de 12 mois </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Traitement avant l'étude </td> <td colspan="2"> Salmétérol/PF </td> <td colspan="2"> PF </td> </tr> <tr> <td> BC </td> <td> CT </td> <td> BC </td> <td> CT </td> </tr> <tr> <td> Pas de CI (agonistes ß2 de courte durée d'action [SABA] seuls) </td> <td> 78 % </td> <td> 50 % </td> <td> 70 % </td> <td> 40 % </td> </tr> <tr> <td> CI à faible dose (≤ 500 microgrammes de dipropionate de béclométasone [BDP] ou équivalent par jour) </td> <td> 75 % </td> <td> 44 % </td> <td> 60 % </td> <td> 28 % </td> </tr> <tr> <td> CI à dose moyenne (500 à 1 000 microgrammes de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 62 % </td> <td> 29 % </td> <td> 47 % </td> <td> 16 % </td> </tr> <tr> <td> Résultats combinés des trois niveaux de traitement </td> <td> 71 % </td> <td> 41 % </td> <td> 59 % </td> <td> 28 % </td> </tr> </tbody></table>

* Bon contrôle de l'asthme : score d'évaluation des symptômes > 1 pendant ≤ 2 jours (un score de 1 correspond à « présence de symptômes pendant une courte période au cours de la journée »), utilisation d'un SABA pendant ≤ 2 jours et ≤ 4 fois par semaine, débit expiratoire de pointe le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables nécessitant une modification du traitement.

** Contrôle total de l'asthme : absence de symptômes, pas d'utilisation d'un SABA, débit expiratoire de pointe le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveils nocturnes, pas d'exacerbations et pas d'effets indésirables nécessitant une modification du traitement.

Les résultats de cette étude semblent indiquer que l'association salmétérol/propionate de fluticasone 50/100 microgrammes deux fois par jour peut être envisagée en traitement de fond initial chez les patients présentant un asthme persistant modéré pour lesquels un contrôle rapide de l'asthme est jugé essentiel.

Une étude randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, a été menée chez 318 patients âgés de 18 ans et plus présentant un asthme persistant afin d'évaluer la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations de salmétérol/PF deux fois par jour (dose double) pendant deux semaines. L'étude a montré que le doublement de la fréquence d'inhalation de chaque dosage de salmétérol/PF pendant une durée allant jusqu'à 14 jours entraînait une faible augmentation des effets indésirables liés à l'agoniste β (tremblement : 1 patient [1 %] versus 0, palpitations : 6 [3 %] versus 1 [<1 %], crampes musculaires : 6[3 %] versus 1 [<1 %]) et une incidence comparable des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (par exemple candidose buccale : 6 [6 %] versus 16 [8 %], enrouement : 2 [2 %] versus 4 [2 %]) par rapport à une inhalation deux fois par jour. La faible augmentation des effets indésirables liés à l'agoniste ß doit être prise en compte si le médecin envisage de doubler la dose de SALFLUAIR EASYHALER chez des patients adultes nécessitant une intensification de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Etudes cliniques menées dans la BPCO

L'étude TORCH était une étude de 3 ans visant à évaluer l'effet du traitement par salmétérol/PF 50/500 microgrammes deux fois par jour, salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour, PF 500 microgrammes deux fois par jour ou placebo sur la mortalité de toute cause chez des patients présentant une BPCO. Des patients atteints de BPCO ayant à l'inclusion un VEMS (avant bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir le traitement en double aveugle. Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO, à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticothérapies systémiques au long cours. Le statut de survie à 3 ans était déterminé chez tous les patients, qu'ils aient ou non arrêté le traitement à l'étude. Le critère d'évaluation principal était la réduction de la mortalité de toute cause à 3 ans avec le salmétérol/PF par rapport au placebo.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo N = 1 524 </td> <td> Salmétérol 50 N = 1 521 </td> <td> FP 500 N = 1 534 </td> <td> Salmétérol/FP 50/500 N = 1 533 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Mortalité de toute cause à 3 ans </td> </tr> <tr> <td> Nombre de décès (%) </td> <td> 231 (15,2 %) </td> <td> 205 (13,5 %) </td> <td> 246 (16,0 %) </td> <td> 193 (12,6 %) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif versus placebo (IC) Valeur p </td> <td> S/O </td> <td> 0,879 (0,73 ; 1,06) 0,180 </td> <td> 1,060 (0,89 ; 1,27) 0,525 </td> <td> 0,825 (0,68 ; 1,00) 0,052 </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif salmétérol/PF 50/500 versus autres composants (CI) Valeur p </td> <td> S/O </td> <td> 0,932 (0,77 ; 1,13) 0,481 </td> <td> 0,774 (0,64 ; 0,93) 0,007 </td> <td> S/O </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> 1. Valeur p non significative après ajustement prenant en compte deux analyses intermédiaires de la comparaison des résultats du critère d'efficacité principal ‑ test du log‑rank stratifié en fonction du statut de tabagisme. </td> </tr> </tbody></table>

Par rapport au placebo, il a été observé une tendance à une amélioration de la survie chez les patients traités par le salmétérol/PF pendant 3 ans, mais la différence n'a pas atteint le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05).

Les pourcentages de patients décédés de causes liées à la BPCO au cours des 3 ans étaient de 6,0 % dans le groupe placebo, 6,1 % dans le groupe salmétérol, 6,9 % dans le groupe PF et 4,7 % dans le groupe salmétérol/PF.

Le nombre annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement réduit avec le salmétérol/PF par rapport au salmétérol, au PF et au placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/PF de 0,85 versus 0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe PF et 1,13 dans le groupe placebo). Cela se traduit par une réduction du taux d'exacerbations modérées à sévères de 25 % (IC à 95 % : 19 % ; 31 % ; p < 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC à 95 % : 5 % ; 19 %, p = 0,002) et de 9 % par rapport au PF (IC à 95 % : 1 % ; 16 %, p = 0,024). Par rapport au placebo, le salmétérol et le propionate de fluticasone ont induit des réductions significatives des taux d'exacerbations de respectivement 15 % (IC à 95 % : 7 % ; 22 % ; p < 0,001) et 18 % (IC à 95 % : 11 % ; 24 % ; p < 0,001).

La qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du questionnaire de l'hôpital St George sur les problèmes respiratoires (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), a été améliorée par tous les traitements actifs par rapport au placebo. L'amélioration moyenne sur trois ans avec le salmétérol/PF était de ‑3,1 points par rapport au placebo (IC à 95 % : ‑4,1 ; ‑2,1 ; p < 0,001), de ‑2,2 points par rapport au salmétérol (p < 0,001) et de ‑1,2 points par rapport au propionate de fluticasone (p = 0,017). Une diminution de 4 points est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité sur 3 ans estimée de développement d'une pneumonie rapportée comme événement indésirable était de 12,3 % avec le placebo, 13,3 % avec le salmétérol, 18,3 % avec le propionate de fluticasone et 19,6 % avec le salmétérol/PF (rapport des risques pour le salmétérol/PF versus placebo : 1,64, IC à 95 % : 1,33 ; 2,01, p < 0,001). Il n'a pas été observé d'augmentation des décès liés à des pneumonies ; le nombre de décès survenus pendant le traitement ayant été évalués comme ayant pour principale cause une pneumonie était de 7 avec le placebo, 9 avec le salmétérol, 13 avec le propionate de fluticasone et 8 avec le salmétérol/PF. Il n'a pas été observé de différence significative dans la probabilité de fractures (placebo 5,1 %, salmétérol 5,1 %, PF 5,4 % et salmétérol/PF 6,3 % ; risque relatif salmétérol/PF versus placebo : 1,22, IC à 95 % : 0,87 ; 1,72, p = 0,248).

Des études cliniques contrôlées contre placebo d'une durée de 6 et 12 mois ont montré que l'utilisation régulière de salmétérol/PF 50/500 microgrammes améliore la fonction pulmonaire et diminue la dyspnée et l'utilisation de traitements symptomatiques.

Les études SCO40043 et SCO100250 étaient des études randomisées en double aveugle, en groupes parallèles, menées selon le même plan expérimental, visant à comparer l'effet du salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour (dose non autorisée dans l'Union européenne dans le traitement de la BPCO) à celui du salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO ayant un VEMS < 50 % de la valeur théorique et des antécédents d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie et/ou une antibiothérapie orales ou une hospitalisation.

Les études comportaient une période de pré‑inclusion de 4 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le salmétérol/PF 50/250 microgrammes en ouvert pour standardiser le traitement pharmacologique de la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour recevoir le traitement à l'étude en aveugle pendant 52 semaines. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe de traitement par le salmétérol/PF 50/250 (population ITT totale, n = 776) ou par le salmétérol (population ITT totale, n = 778). Avant la période de pré‑inclusion, les patients devaient arrêter d'utiliser leurs traitements antérieurs de la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d'action inhalés (agonistes β2 et anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes β2 oraux et de préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes et les antibiotiques oraux étaient autorisés pour le traitement d'urgence des exacerbations de la BPCO, avec des recommandations spécifiques pour leur utilisation. Pendant toute la durée des études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement à la demande.

Les résultats des deux études ont montré que le traitement par le salmétérol/PF 50/250 induisait un taux annuel significativement plus faible d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO par rapport au salmétérol (SCO40043 : 1,06 et 1,53 par patient par an respectivement, rapport des taux : 0,70, IC à 95 % : 0,58 ; 0,83, p < 0,001 ; SCO100250 : 1,10 et 1,59 par patient par an respectivement, rapport des taux : 0,70, IC à 95 % : 0,58 ; 0,83, p < 0,001). Les résultats des critères d'efficacité secondaires (délai jusqu'à la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS le matin pré‑dose) étaient significativement en faveur du salmétérol/FP 50/250 microgrammes deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les profils d'événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée de pneumonies et d'effets indésirables locaux connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour que dans le groupe traité par le salmétérol. Des événements indésirables liés à une pneumonie ont été rapportés chez 55 patients (7 %) du groupe salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour et 25 patients (3 %) du groupe salmétérol. L'incidence plus élevée des pneumonies rapportées avec le salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle rapportée après le traitement par le salmétérol/PF 50/250 microgrammes deux fois par jour dans l'étude TORCH.

Asthme

The Salmeterol Multi‑center Asthma Research Trial (SMART)

L'étude Salmeterol Multi‑center Asthma Research Trial (SMART) était une étude de 28 semaines menée aux États‑Unis pour évaluer la sécurité du salmétérol par rapport au placebo ajouté au traitement habituel chez des patients adultes et adolescents. Bien qu'il n'ait pas été observé de différences significatives dans les résultats du critère d'évaluation principal composite (nombre de décès de cause respiratoire et d'événements indésirables respiratoires engageant le pronostic vital), l'étude a montré une augmentation significative des décès liés à l'asthme chez les patients recevant le salmétérol (13 décès sur 13 176 patients traités par le salmétérol versus 3 décès sur 13 179 patients recevant le placebo). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'effet de l'utilisation concomitante d'un corticoïde inhalé et 47 % seulement des patients mentionnaient l'utilisation de CI au moment de l'inclusion.

Sécurité et efficacité du salmétérol/PF versus PF seul dans le traitement de l'asthme

Deux études multicentriques de 26 semaines ont été menées pour comparer la sécurité et l'efficacité du salmétérol/PF versus PF seul : l'une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l'autre chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Les patients inclus dans les deux études présentaient un asthme persistant modéré à sévère avec des antécédents d'hospitalisations liées à l'asthme ou d'exacerbations de l'asthme au cours de l'année précédente. L'objectif principal de chaque étude était de déterminer si un bronchodilatateur de longue durée d'action (LABA) (salmétérol/PF) ajouté au traitement par un CI était non inférieur au CI (propionate de fluticasone) seul en termes de risque d'événements graves liés à l'asthme (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale et décès). Un objectif d'efficacité secondaire de ces études était d'évaluer si l'association CI/LABA (salmétérol/PF) était supérieure au traitement par un CI seul (PF) en termes d'exacerbations sévères de l'asthme (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant une corticothérapie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une consultation dans un service des urgences dues à l'aggravation de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique).

Au total, 11 679 patients et 6 208 patients respectivement ont été randomisés et ont reçu le traitement dans les études AUSTRI et VESTRI. Pour le critère principal d'évaluation de la sécurité, la non‑infériorité a été atteinte dans les deux études (voir le tableau ci‑dessous).

Evénements graves liés à l'asthme dans les études AUSTRI et VESTRI de 26 semaines

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> Salmétérol/PF (n = 5 834) </td> <td> PF seul (n = 5 845) </td> <td> Salmétérol/PF (n = 3 107) </td> <td> PF seul (n = 3 101) </td> </tr> <tr> <td> Critère composite (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale ou décès) </td> <td> 34 (0,6 %) </td> <td> 33 (0,6 %) </td> <td> 27 (0,9 %) </td> <td> 21 (0,7 %) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif salmétérol/PF versus PF (IC à 95 %) </td> <td> 1,029 (0,638 ; 1,662) </td> <td> </td> <td> 1,285 (0,726 ; 2,272) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation liée à l'asthme </td> <td> 34 </td> <td> 33 </td> <td> 27 </td> <td> 21 </td> </tr> <tr> <td> intubation endotrachéale </td> <td> 0 </td> <td> 2 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> </tbody></table>

• La non‑infériorité était conclue si la limite supérieure de l'IC à 95 % estimée pour le risque relatif était inférieure à 2,0.

• La non‑infériorité était conclue si la limite supérieure de l'IC à 95 % estimée pour le risque relatif était inférieure à 2,675.

Pour le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité, il a été observé dans les deux études une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l'asthme avec l'association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n'a été statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI:

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> Salmétérol/PF (n = 5 834) </td> <td> PF seul (n = 5 845) </td> <td> Salmétérol/PF (n = 3 107) </td> <td> PF seul (n = 3 101) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients ayant présenté une exacerbation de l'asthme </td> <td> 480 (8 %) </td> <td> 597 (10 %) </td> <td> 265 (9 %) </td> <td> 309 (10 %) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif salmétérol/PF versus PF (IC à 95 %) </td> <td colspan="2"> 0,787 (0,698 ; 0,888) </td> <td colspan="2"> 0,859 (0,729 ; 1,012) </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique

L'utilisation de SALFLUAIR EASYHALER chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'est pas recommandée. La sécurité et l'efficacité de SALFLUAIR EASYHALER dans cette population jeune n'ont pas été établies.

Utilisation pendant la grossesse de médicaments contenant du propionate de fluticasone pour le traitement de l'asthme

Une étude de cohorte épidémiologique observationnelle rétrospective a été menée en utilisant des dossiers médicaux électroniques au Royaume‑Uni pour évaluer le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après une exposition pendant le premier trimestre au propionate de fluticasone seul et au salmétérol/propionate de fluticasone administrés par voie inhalée par rapport aux corticoïdes inhalés ne contenant pas de propionate de fluticasone. Cette étude ne comportait pas de placebo comparateur.

Dans la cohorte de 5 362 patientes asthmatiques exposées aux CI pendant le premier trimestre de grossesse, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; dans la cohorte de 1 612 patientes (30 %) exposées au PF ou au salmétérol/PF, 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les odds ratios ajustés pour les MCM diagnostiquées à un an étaient de 1,1 (IC à 95 % : 0,5 ; 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré exposées au PF par rapport aux femmes exposées à des CI ne contenant pas de PF et de 1,2 (IC à 95 % : 0,7 ; 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Il n'a pas été identifié de différence dans le risque de MCM après une exposition au PF seul ou au salmétérol/PF pendant le premier trimestre de grossesse. Les risques absolus de MCM dans les strates définies en fonction de la sévérité de l'asthme allaient de 2,0 à 2,9 pour 100 grossesses exposées au PF, ce qui est comparable aux résultats d'une étude des données portant sur 15 840 grossesses non exposées à des traitements antiasthmatiques dans la General Practice Research Database (2,8 MCM pour 100 grossesses).