Fluticasone propionate 250 µg/dose + salmétérol (xinafoate) 50 µg/dose poudre pour inhalation en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments, excl. anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui possèdent des modes d'actions différents :

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β2-adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β2-mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont moindre que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Etudes cliniques conduites avec l'association propionate de fluticasone/salmétérol dans l'asthme :

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité de salmétérol/ fluticasone à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par salmétérol /fluticasone que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un « bon contrôle » de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par salmétérol/ fluticasone que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de « bon contrôle » a été de 16 jours pour les sujets traités par salmétérol /fluticasone et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (salmétérol/ fluticasone) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Pourcentage de patients atteignant le \*Bon Contrôle (BC) et le \*\*Contrôle Total (CT) de l'asthme sur 12 mois </td> <td> </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Traitement avant inclusion dans l'étude </td> <td colspan="2"> FP/Salmétérol </td> <td colspan="2"> FP </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> BC </td> <td> CT </td> <td> BC </td> <td> CT </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Aucun CSI (ß2 CDAseul) </td> <td> 78 % </td> <td> 50 % </td> <td> 70 % </td> <td> 40 % </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> CSI à faible dose (≤ 500 microgrammes de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 75 % </td> <td> 44 % </td> <td> 60 % </td> <td> 28 % </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> CSI à dose moyenne (&gt; 500 à 1000 microgrammes de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 62 % </td> <td> 29 % </td> <td> 47 % </td> <td> 16 % </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur) </td> <td> 71 % </td> <td> 41 % </td> <td> 59 % </td> <td> 28 % </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d'action

BDP : Dipropionate de béclométasone

FP : Propionate de fluticasone

*Bon contrôle de l'asthme : inférieur ou égal à 2 jours avec un score symptomatique supérieur à 1 (score symptomatique 1 défini comme « symptômes sur une courte période de la journée »), utilisation SABA inférieure ou égale à 2 jours et inférieure ou égale à 4 fois / semaine, supérieur ou égale à 80 % des valeurs théoriques du débit expiratoire maximum attendu le matin, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

**Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, débit expiratoire attendu le matin supérieure ou égale à 80 % des valeurs théoriques, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que salmétérol /fluticasone 100 microgrammes/ 50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de salmétérol/fluticasone pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de salmétérol/fluticasone (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique (tremblements: 1 patient [1 %] vs 0, palpitations: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale: 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix: 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de salmétérol /fluticasone chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Etudes cliniques menées avec salmétérol /fluticasone dans la BPCO :

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose 2 fois par jour, par salmétérol 50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) 500 microgrammes/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle.

Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec salmétérol/fluticasone par rapport au placebo.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Placebo N = 1524 </td> <td> Salmétérol 50 µg N = 1521 </td> <td> Propionate de fluticasone (FP) 500 µg N = 1534 </td> <td> Salmétérol /fluticasone 50/500 µg N = 1533 </td> <td></td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Mortalité globale à 3 ans </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Nombre de décès ( %) </td> <td> 231 </td> <td> 205 </td> <td> 246 </td> <td> 193 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> (15,2 %) </td> <td> (13,5 %) </td> <td> (16,0 %) </td> <td> (12,6 %) </td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Risque relatif vs Placebo (IC) valeur du « p » </td> <td> </td> <td> 0,879 </td> <td> 1,060 </td> <td> 0,825 </td> <td></td> </tr> <tr> <td> N/A </td> <td> (0,73 ; 1,06) </td> <td> (0,89 ; 1,27) </td> <td> (0,68 ; 1,00) </td> <td></td> </tr> <tr> <td> </td> <td>

0,180

</td> <td>

0,525

</td> <td>

0,052*

</td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Risque relatif Salmétérol /fluticasone 500/50 vs chacun des principes actifs (salmétérol ou FP) (IC) valeur du « p » </td> <td rowspan="3"> N/A </td> <td rowspan="3"> 0,932 (0,77 ; 1,13)

0,481

</td> <td rowspan="3"> 0,774 (0,64 ; 0,93)

0,007

</td> <td rowspan="3"> N/A </td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> </tr> <tr> <td></td> </tr> </tbody></table>

*p = statistiquement non significatif - valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité - Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec salmétérol /fluticasone par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p≤ 0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour salmétérol /fluticasone.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par salmétérol /fluticasone comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/fluticasone : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p< 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p=0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22 %], p< 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p< 0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire Respiratoire de l'Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patients traités par salmétérol /fluticasone, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p< 0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p< 0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo ; 13,3 % pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour salmétérol /fluticasone (Risque relatif pour salmétérol /fluticasone vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p< 0,001)). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies.

Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour salmétérol/ fluticasone. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et salmétérol/ fluticasone : 6,3 % - Risque relatif pour salmétérol /fluticasone vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou 12 mois, ont montré qu'une prise régulière de salmétérol/fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitement des symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250, conduites selon un protocole identique, étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en double aveugle, les effets de salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour (dose n'ayant pas été approuvée pour le traitement de la BPCO dans l'Union Européenne) à ceux de 50 microgrammes deux fois par jour de salmétérol sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO présentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et ayant des antécédents d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines (période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, par l'association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n total en ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitements antérieurs de la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action étaient interrompus avant la période de run-in préalable à la randomisation. L'utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longue durée d'action par voie inhalée (β2-mimétiques et anticholinergiques), des associations d'ipratropium/salbutamol, des β2-mimétiques oraux et des préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d'utilisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement bronchodilatateurs pris « à la demande ». Les résultats de ces deux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dans le groupe traité par salmétérol /fluticasone 250/50 par rapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étude SCO40043: respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001 et étude SCO100250: respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001). Les résultats sur les critères d'efficacité secondaires (délai avant la survenue de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaient significativement en faveur de salmétérol /fluticasone 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol /fluticasone 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujets dans le groupe salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L'incidence accrue de cas de pneumonie signalés avec salmétérol /propionate de fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement par salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose deux fois par jour dans l'étude TORCH.

Asthme

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART était une étude réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines évaluant la sécurité du salmétérol comparé au placebo administré à des adultes et des adolescents en plus de leur traitement habituel. Bien qu'aucune différence significative n'ait été notée dans le critère de jugement principal combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l'étude a montré une augmentation significative des décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès sur 13 176 patients traités avec du salmétérol vs 3 décès sur 13 179 patients recevant un placebo).

L'étude n'a pas été réalisée pour évaluer l'impact d'une corticothérapie inhalée administrée de façon concomitante et seuls 47 % des patients ont rapporté une prise de corticoïdes par voie inhalée à l'inclusion.

Sécurité et efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l'asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l'autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d'hospitalisations liées à l'asthme ou à des épisodes d'exacerbation au cours de l'année précédente. Le critère principal d'évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l'ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d'évènements indésirables graves liés à l'asthme (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale et décès). L'objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l'association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d'exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgences pour un asthme qui requière l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d'évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l'asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> Salmétérol-FP (n=5 834) </td> <td> FP seul (n=5 845) </td> <td> Salmétérol-FP (n=3 107) </td> <td> FP seul (n=3 101) </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation combiné (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale ou décès) </td> <td> 34 (0,6%) </td> <td> 33 (0,6%) </td> <td> 27 (0,9%) </td> <td> 21 (0,7%) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif Salmétérol-FP/FP (95% IC) </td> <td> 1,029 (0,638-1,662) </td> <td> </td> <td> 1,285 (0,726-2,272) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation liée à l'asthme </td> <td> 34 </td> <td> 33 </td> <td> 27 </td> <td> 21 </td> </tr> <tr> <td> Intubation endotrachéale </td> <td> 0 </td> <td> 2 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> </tbody></table>

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95% du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95% du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d'évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l'asthme avec l'association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n'a été statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> Salmétérol-FP (n=5 834) </td> <td> FP seul (n=5 845) </td> <td> Salmétérol-FP (n=3 107) </td> <td> FP seul (n=3 101) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de sujets avec une exacerbation de l'asthme </td> <td> 480 (8 %) </td> <td> 597 (10 %) </td> <td> 265 (9 %) </td> <td> 309 (10 %) </td> </tr> <tr> <td> Risque relatif Salmétérol-FP/FP (95 %) </td> <td colspan="2"> 0,787 (0,698, 0,888) </td> <td colspan="2"> 0,859 (0,729, 1,012) </td> </tr> </tbody></table>

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d'évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l'exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l'association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n'a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l'association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 - 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7- 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n'a été identifiée suite à l'exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l'association salmétérol/propionate de fluticasone. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d'une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l'asthme d'après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).