Fluticasone propionate 250 µg/dose + salmétérol (xinafoate) 25 µg/dose suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d'autres médicaments à l'exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

SERETIDE contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sont présentés ci-après.

Salmétérol :

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β2 adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Efficacité clinique et sécurité

Etudes cliniques conduites avec SERETIDE dans l'asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité de SERETIDE à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par SERETIDE que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un bon contrôle* de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par SERETIDE que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de bon contrôle* a été de 16 jours pour les sujets traités par SERETIDE et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (SERETIDE) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Pourcentage de patients atteignant le Bon Contrôle\* (BC) et le Contrôle Total\*\* (CT) de l'asthme sur 12 mois </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Traitement avant inclusion dans l'étude </td> <td colspan="2"> FP/Salmétérol </td> <td colspan="2"> FP </td> </tr> <tr> <td> BC </td> <td> CT </td> <td> BC </td> <td> CT </td> </tr> <tr> <td> Aucun CSI (ß2 CDA seul) </td> <td> 78% </td> <td> 50% </td> <td> 70% </td> <td> 40% </td> </tr> <tr> <td> CSI à faible dose (≤500µg de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 75% </td> <td> 44% </td> <td> 60% </td> <td> 28% </td> </tr> <tr> <td> CSI à dose moyenne (&gt;500 à 1000µg de BDP ou équivalent par jour) </td> <td> 62% </td> <td> 29% </td> <td> 47% </td> <td> 16% </td> </tr> <tr> <td> Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur) </td> <td> 71% </td> <td> 41% </td> <td> 59% </td> <td> 28% </td> </tr> </tbody></table>

CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d'action

BDP : Dipropionate de béclométasone

FP : Propionate de fluticasone

* Bon contrôle de l'asthme : 2 jours par semaine maximum avec un score des symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme « présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée »), utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action : 2 jours par semaine maximum et 4 fois maximum par semaine, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ à 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ à 80 % de la valeur théorique, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que SERETIDE 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de SERETIDE pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de SERETIDE (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [<1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de SERETIDE chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Asthme

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était une étude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes et adolescents afin d'évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placebo ajouté au traitement habituel. Bien qu'aucune différence significative n'ait été observée pour le critère principal d'évaluation, critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l'étude a montré une augmentation significative du nombre de décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ; à l'inclusion, l'utilisation de CSI n'a été rapportée que chez 47 % des patients.

Sécurité et efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l'asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l'autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d'hospitalisations liées à l'asthme ou à des épisodes d'exacerbation au cours de l'année précédente. Le critère principal d'évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l'ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d'évènements indésirables graves liés à l'asthme (hospitalisation due à l'asthme, intubation endotrachéale et décès). L'objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l'association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d'exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d'urgences pour un asthme qui requière l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d'évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l'asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol (n = 5 834) </td> <td> PF en monthérapie (n = 5 845) </td> <td> PF-Salmétérol (n = 3 107) </td> <td> PF en monothérapie (n = 3 101) </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation composite (hospitalisation liée à l'asthme, intubation endotrachéale ou décès) </td> <td> 34 (0,6%) </td> <td> 33 (0,6%) </td> <td> 27 (0,9%) </td> <td> 21 (0,7%) </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95%) </td> <td> 1 ,029 (0,638-1,662) </td> <td> </td> <td> 1,285 (0,726-2,272) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation liée à l'asthme </td> <td> 34 </td> <td> 33 </td> <td> 27 </td> <td> 21 </td> </tr> <tr> <td> Intubation endotrachéale </td> <td> 0 </td> <td> 2 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> </tbody></table>

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95% du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

L'obtention d'une estimation supérieure de l'IC 95% du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d'évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l'asthme avec l'association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n'a été statistiquement significative que dans l'étude AUSTRI.

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> AUSTRI </td> <td colspan="2"> VESTRI </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol (n = 5 834) </td> <td> PF en monothérapie (n = 5 845) </td> <td> PF-Salmétérol (n = 3 107) </td> <td> PF en monothérapie (n = 3 101) </td> </tr> <tr> <td> Nombre de sujets présentant une exacerbation de leur asthme </td> <td> 480 (8%) </td> <td> 597 (10%) </td> <td> 265 (9%) </td> <td> 309 (10%) </td> </tr> <tr> <td> PF-Salmétérol/PF Hazard ratio (IC 95%) </td> <td colspan="2"> 0,787 (0,698 ; 0,888) </td> <td colspan="2"> 0,859 (0,729 ; 1,012) </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique :

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique, l'association propionate de fluticasone/salmétérol était aussi efficace qu'une double dose de propionate de fluticasone, sur le contrôle des symptômes et sur la fonction pulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l'étude de l'effet sur les exacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 428], un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol Diskus (100/50microgrammes, une inhalation deux fois par jour) a été comparé à un traitement par propionate de fluticasone/salmétérol en flacon pressurisé avec valve doseuse (50/25 microgrammes, 2 inhalations deux fois par jour). La moyenne ajustée du débit expiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory Flow) mesurée le matin à l'inclusion par rapport à sa valeur après 12 semaines de traitement était de 37,7L/min pour le groupe DISKUS et de 38,6 L/min pour le groupe en flacon pressurisé avec valve doseuse. Dans les 2 groupes de traitement, des améliorations ont également été observées sur les symptômes et sur la diminution de la consommation de traitement dit « de secours » aussi bien nocturne que diurne.

Une étude multicentrique de 8 semaines, en double aveugle, a été réalisée afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de l'association propionate de fluticasone/salmétérol (dose de 50/25 microgrammes administrée par un aérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) par rapport au propionate de fluticasone seul (dose de 50 microgrammes administrée en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) chez des enfants japonais (âgés de 6 mois à 4 ans) atteints d'asthme bronchitique infantile. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (148/150) et quatre-vingt-quinze pour cent (142/150) des patients randomisés traités respectivement par l'association propionate de fluticasone/salmétérol ou par propionate de fluticasone seul, ont terminé la période de l'étude en double aveugle. La sécurité d'un traitement au long cours par l'association propionate de fluticasone/salmétérol (dose de 50/25 microgrammes administrée par un aérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) a été évaluée au cours d'une étude d'extension de 16 semaines, en ouvert. Quatre-vingt-treize pour cent des patients (268/288) ont terminé la période d'extension de l'étude.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité n'a pas été atteint en ce qui concerne l'évolution moyenne du score total des symptômes de l'asthme par rapport aux valeurs à l'inclusion (période en double aveugle). Aucune supériorité statistiquement significative en faveur de l'association propionate de fluticasone/salmétérol par rapport au propionate de fluticasone seul n'a été démontrée (IC 95%
[-2,47 ; 0,54], p=0,206). Il n'y avait pas de différences évidentes au niveau du profil de sécurité entre l'association propionate de fluticasone/salmétérol et le propionate de fluticasone seul (période de 8 semaines en double aveugle) ; de plus, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié suite à l'administration de l'association propionate de fluticasone/salmétérol au cours de la période d'extension en ouvert de 16 semaines. Cependant les données sur l'efficacité et la sécurité du salmétérol sont insuffisantes pour établir une balance bénéfice/risque de l'association propionate de fluticasone/salmétérol chez l'enfant de moins de 4 ans.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d'évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l'exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l'association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n'a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612 (30%) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l'association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 - 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7- 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n'a été identifiée suite à l'exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l'association salmétérol/propionate de fluticasone. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d'une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l'asthme d'après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).