Fluticasone propionate 125 µg/dose + formotérol fumarate 5 µg/dose suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Propionate de fluticasone :

Absorption

Après administration par voie inhalée, l'absorption systémique du propionate de fluticasone se fait principalement au niveau pulmonaire avec une linéarité en fonction de la dose entre 500 et 2 000 microgrammes. L'absorption est rapide au début puis prolongée.

Les études publiées utilisant le produit radiomarqué ou non par voie orale montrent une biodisponibilité orale absolue systémique du propionate de fluticasone négligeable (<1%), liée à l'association d'une absorption incomplète au niveau du tractus gastro-intestinal et d'un effet de premier passage hépatique important.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasone est largement distribué à l'ensemble du corps. La phase initiale de distribution du propionate de fluticasone est rapide et compatible avec sa liposolubilité élevée et sa fixation tissulaire. Le volume de distribution est en moyenne de 4,2 l/kg. La fixation du propionate de fluticasone aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 91%. La fixation du propionate de fluticasone aux érythrocytes est faible et réversible. Le propionate de fluticasone ne se lie pas de façon significative à la transcortine humaine.

Biotransformation

La clairance totale du propionate de fluticasone est élevée (en moyenne, 1,093 ml/min), la clairance rénale représente moins de 0,02% de la clairance totale, ce qui indique l'importante clairance hépatique. Le seul métabolite circulant détecté chez l'homme est l'acide 17β-carboxylique, dérivé du propionate de fluticasone, qui est formé par la voie de l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4). In-vitro ce métabolite a une affinité moindre (environ 1/2000) pour le récepteur au glucocorticoïde pulmonaire humain par rapport à la forme inchangée. Les autres métabolites détectés in-vitro en utilisant des cultures de cellules d'hépatome humain n'ont pas été détectés chez l'homme.

Élimination

87 - 100% d'une dose orale est excrétée dans les selles, jusqu'à 75% sous forme inchangée. Il existe aussi un métabolite principal inactif.

Après administration par voie intraveineuse, le propionate de fluticasone montre des cinétiques polyexponentielles et a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 7,8 heures. Moins de 5% d'une dose radiomarquée est excrétée dans les urines sous forme métabolisée et le reste est excrété dans les selles sous formes inchangée et métabolisée.

Fumarate de formotérol :

Les données sur la pharmacocinétique plasmatique du formotérol ont été collectées chez des volontaires sains après inhalation de doses supérieures aux doses thérapeutiques préconisées et chez des patients atteints de BPCO après inhalation de doses thérapeutiques.

Absorption

Après administration par voie inhalée d'une dose unique de 120 microgrammes de fumarate de formotérol chez des volontaires sains, le formotérol a été rapidement absorbé dans le plasma, jusqu'à atteindre une concentration maximale de 91,6 pg/ml dans les 5 minutes après l'inhalation. Chez les patients atteints de BPCO traités avec 12 ou 24 microgrammes deux fois par jour de fumarate de formotérol pendant 12 semaines, les concentrations plasmatiques moyennes de formotérol étaient comprises entre 4,0 et 8,9 pg/ml 10 minutes après inhalation et étaient de 8,0 pg/ml et de 17,3 pg/ml, respectivement 2 heures et 6 heures après l'inhalation.

Après inhalation à partir de dispositif de poudre sèche (12 - 96 microgrammes) ou de formulation en aérosol (12 - 96 microgrammes), les études sur l'excrétion urinaire cumulative de formotérol et/ou de ses (RR) et (SS)-énantiomères ont montré que l'absorption augmente de façon linéaire en fonction de la dose administrée.

Après 12 semaines d'administration de 12 microgrammes ou 24 microgrammes de formotérol en poudre deux fois par jour, l'excrétion urinaire du formotérol inchangé a augmenté de 63-73% chez des patients adultes asthmatiques, de 19-38% chez des patients adultes atteints de BPCO et de 18-84% chez des enfants, suggérant une accumulation modeste et limitée de formotérol dans le plasma après administration répétée.

Distribution

La liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64% (34% principalement à l'albumine).

Il n'a pas été observé de saturation des sites de liaison dans l'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques. Les concentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles obtenues dans le plasma après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes.

Biotransformation

Le formotérol est éliminé principalement par métabolisation, la glucuronidation directe étant la principale voie de métabolisation, avec une O-déméthylation suivie par une autre voie de glucuronidation. Des voies mineures impliquent une conjugaison en sulfate de formotérol et une déformylation suivie d'une conjugaison en sulfate. De multiples isozymes catalysent la glucuronidation (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et la O-déméthylation (CYP 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol. Par conséquent, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses est faible. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les isoenzymes du cytochrome P450. La cinétique du formotérol est identique après administrations unique et après administration répétée ce qui indique l'absence d'auto-induction ou d'inhibition du métabolisme.

Élimination

Chez des patients asthmatiques et atteints de BPCO traités pendant 12 semaines par 12 ou 24 microgrammes de fumarate de formotérol deux fois par jour, environ 10% et 7% de la dose, respectivement, ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée de formotérol. Chez des enfants asthmatiques, environ 6% de la dose administrée a été retrouvée dans les urines sous forme inchangée après administration multiple de formotérol à 12 et 24 microgrammes. Les énantiomères-(R,R) et (S,S) ont représenté 40% et 60% respectivement du formoterol sous forme inchangée retrouvée dans les urines après administration de doses uniques (12 à 120 microgrammes) chez des volontaires sains et après administration de doses uniques et répétées chez des patients asthmatiques.

Après administration d'une dose orale unique de H-formotérol, 59 à 62% de la dose ont été retrouvées dans les urines et 32 à 34% dans les fèces. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Après administration par voie inhalée, le profil pharmacocinétique plasmatique du formotérol et le taux d'excrétion urinaire chez des volontaires sains indiquent une élimination biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale des énantiomères-(R,R) et (S,S) étant respectivement de 13,9 et 12,3 heures. Le pic d'excrétion est observé rapidement en moins de 1,5 heure.

Près de 6,4 à 8% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de formotérol inchangé, avec respectivement 40% sous formes d'énantiomères-(R,R) et 60% sous formes d'énantiomères-(S,S).

FLUTIFORM - (association fixe de propionate de fluticasone et de fumarate de formotérol)

Plusieurs études ont mesuré les paramètres pharmacocinétiques du fumarate de formotérol et du propionate de fluticasone avec l'administration de FLUTIFORM comparativement à chacun des composants administrés séparément ou de façon concomitante.

La variabilité des mesures observées est importante mais toutes les études montrent une tendance vers une plus faible exposition systémique de fluticasone et formotérol avec l'association fixe comparativement à chacun des composants administrés individuellement.

L'équivalence pharmacocinétique entre FLUTIFORM et les composants individuels n'a pas été démontrée. Les données comparatives à long terme sur FLUTIFORM par rapport au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol ne sont pas disponibles (voir rubrique 5.1).

Absorption

FLUTIFORM - propionate de fluticasone

Après inhalation d'une seule dose de 250 microgrammes de propionate de fluticasone issue de 2 pressions de FLUTIFORM 125 microgrammes/5 microgrammes chez des volontaires sains, le propionate de fluticasone a été rapidement absorbé dans le plasma, jusqu'à atteindre une concentration maximale moyenne de fluticasone plasmatique de 32,8 pg/ml dans les 45 minutes suivant l'inhalation. Chez les patients asthmatiques qui ont reçu des doses uniques de propionate de fluticasone issues de FLUTIFORM, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 15,4 pg/ml et 27,4 pg/ml ont été atteintes dans les 20 minutes et 30 minutes pour des doses de respectivement de 100 microgrammes/10 microgrammes (2 bouffées de FLUTIFORM 50 microgrammes/5 microgrammes) et de 250 microgrammes/10 microgrammes (2 bouffées de FLUTIFORM 125 microgrammes/5 microgrammes).

Dans les études en doses répétées chez des volontaires sains, des administrations de FLUTIFORM 100 microgrammes/10 microgrammes, 250 microgrammes/10 microgrammes et 500 microgrammes/20 microgrammes ont résulté en des concentrations plasmatiques maximales de fluticasone de respectivement : 21,4 pg/ml; entre 25,9 à 34,2 pg/ml ; et 178 pg/ml. Les données pour les doses de 100 microgrammes/10 microgrammes et 250 microgrammes/10 microgrammes ont été obtenues en utilisant un dispositif sans chambre d'inhalation et les données pour la dose de 500 microgrammes/20 microgrammes ont été obtenues en utilisant un dispositif avec chambre d'inhalation. L'utilisation d'une chambre d'inhalation AeroChamber Plus augmente la biodisponibilité systémique moyenne (correspondant à l'absorption au niveau pulmonaire) de la fluticasone de 35% chez des volontaires sains par rapport à l'administration de FLUTIFORM via un aérosol doseur sans chambre d'inhalation.

FLUTIFORM - fumarate de formotérol

Après administration d'une dose unique de FLUTIFORM chez des volontaires sains, la dose de 20 microgrammes de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes aboutit à une concentration plasmatique moyenne maximale de formotérol de 9,92 pg/ml dans les 6 minutes suivant l'inhalation. Après administration de doses multiples, 20 microgrammes de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes aboutissent à une concentration plasmatique moyenne maximale formotérol de 34,4 pg/ml.

L'utilisation d'une chambre d'inhalation AeroChamber Plus diminue la biodisponibilité systémique moyenne du formotérol de 25% chez des volontaires sains par rapport à l'administration de FLUTIFORM via un aérosol doseur seul. Ceci est probablement dû à une réduction de l'absorption par le tractus gastro-intestinal lorsqu'une chambre d'inhalation est utilisée, compensée par l'augmentation correspondante attendue de l'absorption pulmonaire.

Distribution

Il n'existe actuellement aucune information liée aux protéines plasmatiques spécifiques au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol de FLUTIFORM.

Biotransformation

Il n'y a actuellement aucune donnée relative au métabolisme du fumarate de formotérol ou au propionate de fluticasone ou spécifiquement à l'inhalation de FLUTIFORM.

Elimination

Propionate de fluticasone

Après inhalation de propionate de fluticasone à partir de 2 pressions de FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes, le propionate de fluticasone a une demi-vie terminale d'élimination d'environ 14,2 h.

Fumarate de formotérol

Après inhalation de fumarate de formotérol à partir de 2 pressions de FLUTIFORM 250 microgrammes/10 microgrammes, le fumarate de formotérol a une demi-vie terminale d'élimination d'environ 6,5 h. Moins de 2% de la dose unique de fumarate de formotérol à partir de FLUTIFORM est excrétée dans les urines.

Dans les études animales, la toxicité observée du fumarate de formotérol et du propionate de fluticasone, administrés en association ou séparément a consisté principalement en des effets associés à une exacerbation de l'activité pharmacologique. Les effets sur le système cardiovasculaire sont liés à l'administration de formotérol et entrainent hyperémie, tachycardie, arythmies et lésions du myocarde. Ni l'augmentation de la toxicité ni l'apparition de résultats inattendus n'ont été observées après l'administration de l'association.

Des études de reproduction chez les rats et les lapins avec FLUTIFORM ont confirmé les effets embryo-fœtaux connus des deux composants individuels, y compris retard de croissance fœtale, ossification incomplète, létalité embryonnaire, fente palatine, œdème et modifications squelettiques. Ces effets ont été observés à des expositions plus faibles que celles attendues en utilisant la dose clinique maximale recommandée. Une faible réduction de la fécondité chez les rats mâles a été observée lors d'une exposition systémique très élevée au formotérol.

Les tests réalisés in vitro et in vivo avec le fumarate de formotérol et avec le propionate de fluticasone n'ont pas mis en évidence d'effets génotoxiques aux doses standards. Il n'a pas été conduit d'études de cancérogénèse avec l'association. Aucun potentiel carcinogène n'a été identifié pour le propionate de fluticasone. Une légère augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes au niveau des organes de reproduction a été observée chez les souris et rats femelles après administration de formotérol. Cet effet est considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après une longue exposition à des doses élevées de β2-agonistes et ne suggère pas de risque de cancérogène chez l'homme.

Les études précliniques avec HFA 227 n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme selon des études à doses répétées de toxicité, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la fonction de reproduction.