Fluticasone furoate 92 µg/dose + vilantérol (trifénatate) 22 µg/dose poudre pour inhalation en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes et d'autres principes actifs, à l'exclusion des anticholinergiques - Code ATC : R03AK10
Mécanisme d'action
Le furoate de fluticasone et le vilantérol appartiennent à deux classes distinctes de médicaments (corticoïde synthétique et agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d'action).
Effets pharmacodynamiques
Furoate de fluticasone
Le furoate de fluticasone est un corticoïde de synthèse trifluoré ayant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d'action précis du furoate de fluticasone dans l'asthme et la BPCO n'est pas connu. Les corticoïdes ont un large spectre d'actions sur divers types cellulaires (par ex. polynucléaires éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et médiateurs (par ex. cytokines et chimiokines impliquées dans l'inflammation).
Trifénatate de vilantérol
Le trifénatate de vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergiques de longue durée d'action (LABA).
Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, incluant le trifénatate de vilantérol, sont au moins en partie liés à l'activation de l'adénylate cyclase intra-cellulaire, l'enzyme catalysant la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3',5'-(AMP cyclique). L'augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne le relâchement du muscle lisse bronchique et inhibe la libération des médiateurs d'hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes.
Des interactions moléculaires surviennent entre les corticoïdes et les LABAs, par action des stéroides activant le gène du récepteur bêta_2-adrénergique, ce qui augmente le nombre et la sensibilité des récepteurs. Les LABAs activent de manière stéroïdo-dépendante les récepteurs aux glucocorticoides et améliorent la translocation nucléaire. Ces interactions synergiques se traduisent par une amplification de l'activité anti-inflammatoire ; cela a été démontré in vitro et in vivo sur différents types de cellules inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de l'asthme et de la BPCO. L'effet anti-inflammatoire observé sur les mononucléaires circulants des patients présentant une BPCO était plus important avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol comparativement au furoate de fluticasone seul, à des concentrations correspondantes aux doses utilisées en clinique. L'effet anti-inflammatoire du LABA était similaire à celui obtenu avec d'autres associations CSI/LABA.
Efficacité et sécurité cliniques
Asthme
Trois études de phase III randomisées, en double aveugle (HZA106827, HZA106829 et HZA106837) de durées différentes ont évalué la sécurité et l'efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant. Tous les sujets prenaient un corticoïde inhalé avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Dans l'étude HZA106837, tous les patients avaient eu au moins une exacerbation nécessitant un traitement avec un corticoïde par voie orale dans l'année précédant la première visite. L'étude HZA106827, d'une durée de 12 semaines, a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=201] et FF 92 microgrammes [n=205]
comparativement à un placebo [n=203], administrés une fois par jour. L'étude HZA106829, d'une durée de 24 semaines, a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes [n=197] et FF 184 microgrammes [n=194] administrés une fois par jour, comparativement au FP 500 microgrammes deux fois par jour [n=195].
Dans les études HZA106827/HZA106829, les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation par rapport à l'inclusion du VEMS résiduel (avant prise du traitement et avant l'administration d'un bronchodilatateur) à la fin de la période de traitement pour tous les sujets, et le VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24 heures à la fin de la période de traitement, pour un sous-groupe de sujets. La variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours dans les 24 heures était également un critère d'évaluation secondaire. Les résultats sur les critères principaux d'évaluation primaire et secondaire de ces études sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 - Résultats des critères principaux d'évaluation primaire et secondaire dans les études HZA106827 et HZA106829

Etude No.	HZA106829		HZA106827
Traitement et Dose de FF/VI*(microgrammes)	FF/VI 184/22 Une fois par jour vs FF 184 une fois par jour	FF/VI 184/22 Une fois par jour vs FP 500 deux fois par jour	FF/VI 92/22 Une fois par jour vs FF 92 une fois par jour	FF/VI 92/22 Une fois par jour vs placebo une fois par jour
Variation par rapport à l'inclusion du VEMS résiduel (après prise du traitement) Dernière observation rapportée (LOCF)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	193 mL p<0,001 (108; 277)	210 mL p<0,001 (127; 294)	36 mL p=0,405 (-48; 120)	172 mL p<0,001 (87; 258)
VEMS moyen pondéré (après prise du traitement) sur 24h
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	136 mL p=0,048 (1; 270)	206 mL p=0,003 (73; 339)	116 mL p=0,06 (-5; 236)	302 mL p<0,001 (178; 426)
Variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	11,7% p<0,001 (4,9; 18,4)	6,3% p=0,067 (-0,4; 13,1)	10,6% p<0,001 (4,3; 16,8)	19,3% p<0,001 (13,0; 25,6)
Variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans symptômes
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	8,4% p=0,010 (2,0; 14,8)	4,9% p=0,137 (-1,6; 11,3)	12,1% p<0,001 (6,2 ; 18,1)	18,0% p<0,001 (12,0 ; 23,9)
Variation par rapport à l'inclusion du débit expiratoire de pointe matinal (peak flow)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	33,5 L/min p<0,001 (22,3; 41,7)	32,9 L/min p<0,001 (24,8; 41,1)	14,6 L/min p<0,001 (7,9; 21,3)	33,3 L/min p<0,001 (26,5; 40,0)
Variation par rapport à l'inclusion du débit expiratoire de pointe du soir (peak flow)
Différence entre les traitements Valeur du p (IC 95%)	30,7 L/min p<0.001 (22,5; 38,9)	26,2 L/min p<0.001 (18,0; 34,3)	12,3 L/min p<0.001 (5,8; 18,8)	28,2 L/min p<0.001 (21,7; 34,8)

*FF/VI = furoate de fluticasone/vilantérol
La durée du traitement dans l'étude HZA106837 était variable (au minimum 24 semaines et au maximum 76 semaines avec une majorité de patients traités pendant au moins 52 semaines). Dans l'étude HZA106837, les patients étaient randomisés pour recevoir soit furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=1009] soit FF 92 microgrammes [n=1010], en une prise par jour. Dans l'étude HZA106837, le critère d'évaluation principal était le délai de survenue de la première exacerbation sévère d'asthme. Une exacerbation sévère d'asthme était définie comme une détérioration de l'asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation du patient, ou une consultation dans un service d'urgence pour asthme nécessitant la prise de corticoïdes par voie systémique. La moyenne ajustée des variations du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l'inclusion était également évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire.
Dans l'étude HZA106837, le risque d'avoir une exacerbation sévère d'asthme chez les patients recevant furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes était réduit de 20% comparativement au FF
92 microgrammes seul (hazard ratio 0,795 ; p=0,036 ; IC 95 % : 0,642 ; 0,985). Le taux annuel d'exacerbation sévère d'asthme par patient était de 0,19 dans le groupe FF 92 microgrammes (approximativement 1 tous les 5 ans) et 0,14 dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol
92/22 microgrammes (approximativement 1 tous les 7 ans). Le ratio du taux d'exacerbation pour furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes versus FF 92 microgrammes était de 0,755 (IC 95 % : 0,603 ; 0,945), soit une réduction du taux d'exacerbation sévère d'asthme de 25% pour les sujets traités par furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement à ceux traités par FF 92 microgrammes (p=0,014). L'effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilantérol était maintenu pendant la période de traitement d'un an, sans aucun signe de perte d'efficacité (pas de tachyphylaxie). Une amélioration du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) de 83 mL à 95 mL aux semaines 12, 36 et 52 et à la dernière visite a été démontrée de manière constante avec furoate de fluticasone/vilantérol 92 /22 microgrammes, et à l'évaluation finale comparativement au FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95 % :
52 ; 126 mL). Quarante-quatre pour cent des patients dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol 92/22
avaient un asthme bien contrôlé à la fin du traitement (ACQ7 ≤0,75) comparativement à 36% des sujets dans le groupe FF 92 microgrammes (p<0,001; IC 95 % :1,23 ; 1,82).
Etudes versus associations salmétérol/ propionate de fluticasone
Dans une étude menée sur 24 semaines (HZA113091) chez des patients adultes et adolescents ayant un asthme persistant non-contrôlé, furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administré une fois par jour le soir et l'association salmétérol/FP 50/250 microgrammes administrés deux fois par jour, ont amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l'inclusion, se traduisant par une augmentation moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré sur 24 heures par rapport au VEMS à l'inclusion de 341 mL avec furoate de fluticasone/vilantérol et 377 mL avec salmétérol/FP. La différence entre les groupes de traitement de 37 mL n'était pas statistiquement significative (p=0,162). Une variation de la moyenne des moindres carrés du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) par rapport à l'inclusion de 281 mL chez les sujets du groupe furoate de fluticasone/vilantérol et de 300 mL chez les sujets du groupe salmétérol/FP a été mesurée ; la différence de la moyenne ajustée de 19 mL (IC 95 % : 0,073; 0,034) n'était pas statistiquement significative (p=0,485).
Une étude de 24 semaines (201378), randomisée en groupes parallèles et conduite en double aveugle a été réalisée afin de démontrer la non-infériorité (avec une marge de non infériorité de -100 mL concernant le VEMS résiduel) de l'association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour par rapport à l'association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes administrée deux fois par jour, chez des adultes et adolescents dont l'asthme était bien contrôlé après 4 semaines de traitement par l'association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour administrée en ouvert (N=1504). La fonction pulmonaire était comparable entre le groupe de patients randomisés dans le bras FF/VI en une prise par jour comparativement à celle des patients randomisés dans le bras salmétérol/PF deux fois par jour [différence sur le VEMS résiduel de +19 mL (IC 95 % : -11 ; 49)].
Il n'a pas été mené d'étude comparative versus FP/salmétérol ou versus les autres associations CSI/LABA comparant de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans l'asthme.
Furoate de fluticasone en monothérapie
Une étude randomisée sur 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (FFA112059) a évalué la tolérance et l'efficacité de FF 92 microgrammes une fois par jour [n= 114] et FP 250 microgrammes deux fois par jour [n=114] par rapport au placebo [n=115] chez des adultes et des adolescents ayant un asthme persistant. Tous les patients devaient recevoir une dose stable de CSI pendant au moins 4 semaines précédant la visite 1 (visite de screening) et la prise de LABAs était prohibée durant les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère d'évaluation principal était le changement de la valeur du VEMS résiduel 24 heures avant prise du traitement et avant l'administration d'un bronchodilatateur entre la visite d'inclusion et la fin de la période de traitement. La variation par rapport à l'inclusion du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours était un critère d'évaluation secondaire pris en compte dans le calcul de la puissance de l'étude. A 24 semaines, il a été observé une augmentation du VEMS résiduel 24 heures après prise du traitement de 146 mL pour le bras FF (IC 95 % : 36 ; 257 mL ; p=0,009) et de 145 mL pour le bras FP
(IC 95 % : 33 ; 257 mL ; p=0,011) respectivement, comparativement au placebo. Il a été observé une augmentation du pourcentage de jours sans recours à un traitement de secours de 14,8% (IC 95% : 6,9 ; 22,7 ; p<0,001) pour FF et de 17,9% (IC 95 % : 10,0 ; 25,7 ; p<0,001) pour FP respectivement versus placebo.
Etude avec test de provocation allergénique
L'effet bronchoprotecteur du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes sur la réponse asthmatique précoce et tardive aux allergènes inhalés a été évalué dans une étude de doses répétées, contrôlée contre placebo, croisée avec quatre permutations (HZA113126) chez des patients ayant un asthme léger. Les patients étaient randomisés pour recevoir du furoate de fluticasone/vilantérol
92/22 microgrammes, FF 92 microgrammes, vilantérol 22 microgrammes ou du placebo une fois par jour pendant 21 jours suivi d'une exposition à un allergène 1 heure après la dernière prise. L'allergène était un extrait d'acarien, ou de squame de chat, ou de pollen de bouleau ; le choix de l'allergène était basé sur des tests de screening individuel. Des mesures du VEMS étaient comparées avec les valeurs avant le test de provocation bronchique prises après une inhalation de solution saline (à l'inclusion). Globalement, des effets plus marqués sur la réponse asthmatique précoce ont été observés avec le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement au FF 92 microgrammes ou au vilantérol 22 microgrammes seul. La réponse asthmatique tardive a quasiment disparu avec le furoate de fluticasone/vilantérol
(92/22 microgrammes) et le FF 92 microgrammes comparativement au vilantérol seul. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a montré de manière significative une meilleure protection vis-à-vis de l'hyper-réactivité bronchique provoquée par les allergènes (évaluée à J22 par un test de provocation à la méthacholine) comparativement aux monothérapies de FF et de vilantérol.
Etude des effets sur la bronchoprotection et l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
L'effet du furoate de fluticasone (FF) sur la bronchoprotection et l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a été évalué dans une étude conduite selon un schéma croisé (étude 203162) avec l'administration de doses multiples croissantes, contrôlée contre placebo, comparativement au propionate de fluticasone (FP) ou au budésonide (BUD) chez 54 adultes ayant des antécédents d'asthme caractérisé par une hyperactivité bronchique, et un VEMS ≥ 65 % de la valeur théorique. Les patients ont été randomisés pour recevoir des
doses croissantes de FF (25, 100, 200, 400, 800 microgrammes/jour), FP (50, 200, 500, 1 000, 2 000
microgrammes/jour), BUD (100, 400, 800, 1 600, 3 200 microgrammes/jour) ou un placebo, sur une ou deux périodes de traitement de cinq phases de 7 jours chacune. Après chaque phase d'augmentation de dose, l'effet bronchoprotecteur a été évalué par la mesure de l'hyperactivité bronchique (test de provocation à l'adénosine-5'-monophosphate (AMP) – concentration provoquant une diminution ≥20 % du VEMS [PC20]) et des taux moyens pondérés de cortisol plasmatique mesurés sur 24 heures.
Aux doses approuvées dans le traitement de l'asthme, les valeurs de la PC20 (mg/mL) et la diminution du cortisol (%) pour les différentes doses thérapeutiques étaient respectivement de 81 à 116 mg/mL et 7 % à 14
% pour FF (100 à 200 microgrammes/jour), de 20 à 76 mg/mL et 7 % à 50 % pour FP (200 à 2 000 microgrammes/jour), et de 24 à 54 mg/mL et 13 % à 44 % pour BUD (400 à 1 600 microgrammes/jour).
Bronchopneumopathie Chronique Obstructive
Le programme de développement clinique dans la BPCO incluait une étude sur 12 semaines (HZC113107), deux études sur 6 mois (HZC112206, HZC112207), deux études sur un an (HZC102970, HZC102871), et une étude > 1 an (SUMMIT). Ces dernières étaient des études randomisées et contrôlées chez des patients présentant une BPCO. Des mesures de la fonction pulmonaire, de la dyspnée et des exacerbations modérées et sévères ont été réalisées.
Etudes sur six mois
HZC112206 et HZC112207 sont des études randomisées menées sur 24 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo en groupes parallèles comparant l'effet de l'association à celui du vilantérol et de FF seuls, et au placebo. HZC112206 a évalué l'efficacité du furoate de
fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes [n=206] et du furoate de fluticasone/vilantérol
92/22 microgrammes [n=206] comparativement au FF 92 microgrammes [n=206], vilantérol
22 microgrammes [n=205] et au placebo [n = 207], en une prise par jour. HZC112207 a évalué l'efficacité du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes [n=204] et du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes [n=205] comparativement au FF 92 microgrammes [n=204], 184 microgrammes [n=203] et au vilantérol 22 microgrammes [n=203] et au placebo [n = 205], en une fois par jour.
Tous les patients devaient avoir des antécédents tabagiques d'au moins10 paquets-années ; un rapport VEMS/CVF (Capacité Vitale Forcée) post-salbutamol ≤0,70 ; un VEMS après administration de salbutamol ≤70% des valeurs théoriques et avoir un score de dyspnée selon l'échelle modifiée du Medical Research Council (mMRC) ≥2 (échelle 0-4) à la sélection. A la sélection, le VEMS moyen avant l'administration d'un bronchodilatateur était de 42,6% et de 43,6% de la valeur théorique, et la réversibilité moyenne était de 15,9% et de 12,0% dans HZC112206 et HZC112207, respectivement. Les critères d'évaluation primaires dans les deux études étaient la moyenne pondérée à J168 des mesures du VEMS au cours des 4h suivant la prise du traitement et la variation du VEMS résiduel (24 heures après la prise du traitement) à J169 par rapport à l'inclusion.
Dans une analyse groupée des deux études, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré la fonction pulmonaire de manière cliniquement significative. Au Jour 169, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes et le vilantérol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS résiduel de 129 mL (IC 95 % : 91 ; 167 mL ; p<0,001) et de 83 mL (IC 95% : 46 ; 121mL ; p<0,001) respectivement comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré le VEMS résiduel de 46 mL comparativement au vilantérol (IC 95 % :8 ; 83mL ; p= 0,017). Au Jour 168, le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes et le vilantérol ont amélioré la moyenne ajustée du VEMS pondérée au cours des 4 heures suivant la prise du traitement de 193mL (IC 95 % : 156 ; 230 mL ; p<0,001) et de 145 mL (IC 95 % :108 ; 181 mL ; p<0,001) respectivement, comparativement au placebo. Le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a amélioré la moyenne ajustée du VEMS moyen pondéré au cours des 4 premières heures suivant la prise du traitement de 148 mL comparativement au FF seul (IC 95 % : 112 ; 184 mL ; p< 0,001).
Etudes sur 12 mois
HZC102970 et HZC102871 sont des études randomisées menées sur 52 semaines, en double aveugle, en groupes parallèles comparant l'effet du furoate de fluticasone/vilantérol 184/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes avec le vilantérol 22 microgrammes, en une fois par jour. Elles ont évalué le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des sujets ayant une BPCO avec des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF post-salbutamol ≤0,70, un VEMS post-salbutamol ≤70% des valeurs théoriques et des antécédents documentés d'au moins une exacerbation de BPCO ayant nécessité la prise d'antibiotiques et/ou de corticoïdes oraux ou une hospitalisation dans les 12 mois précédant la visite 1. Le
critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations modérées et sévères. Les exacerbations modérées et sévères étaient définies par une aggravation des symptômes nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation du patient. Les deux études comprenaient une période de pré-inclusion de 4 semaines en ouvert pendant laquelle les patients recevaient l'association salmétérol/FP 50/250 microgrammes deux fois par jour afin de standardiser le traitement pharmacologique de la BPCO et de stabiliser la maladie avant de randomiser les patients dans l'un des bras de traitements pour la période en double aveugle de 52 semaines. Avant la pré-inclusion, les patients devaient arrêter les médicaments qu'ils prenaient pour traiter leur BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action. L'utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d'action par voie inhalée (agonistes bêta₂-adrénergiques et anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes bêta₂ adrénergiques par voie orale, et de préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations aigues de BPCO selon des recommandations spécifiques d'utilisation. Les sujets utilisaient du salbutamol en cas de besoin pendant ces études.
Les résultats des deux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO moindre avec l'association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes une fois par jour comparativement au vilantérol (Tableau 2).
Tableau 2: Analyse du taux d'exacerbation après 12 mois de traitement

Critère	HZC102970		HZC102871		Analyse poolée de HZC102970 et HZC102871
	Vilantérol (n=409)	Furoate de fluticasone/ vilantérol 92/22 (n=403)	Vilantérol (n=409)	Furoate de fluticasone/ vilantérol 92/22 (n=403)	Vilantérol (n=818)	Furoate de fluticasone/ vilantérol 92/22 (n=806)
Exacerbations modérées et sévères
Taux annuel moyen ajusté	1,14	0,90	1,05	0,70	1,11	0,81
Ratio vs VI 95% IC Valeur du p % réduction (IC 95%)		0,79 (0,64;0,97) 0,024 21 (3; 36)		0,66 (0,54; 0,81) <0,001 34 (19 ;46)		0,73 (0,63 ; 0,84) <0,001 27 (16 ; 37)
Différence en valeur absolue du nombre annuel comparative- ment à vilantérol (IC 95%)		0,24 (0,03; 0,41)		0,36 (0,20; 0,48)		0,30 (0,18; 0,41)
Délai de survenue de la première exacerbation : Hazard ratio (IC 95%) % de réduction du risque Valeur du p		0,80 (0,66; 0,99) 20 0,036		0,72 (0,59; 0,89) 28 0,002		0,76 (0,66; 0,88) 24 p<0,001

Dans une analyse groupée des données à la semaine 52 des études HZC102970 et HZC102871, une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel (42 mL IC 95%:19 ; 64 mL, p<0,001) de l'association furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes a été observée comparativement au vilantérol
22 microgrammes. L'effet bronchodilatateur sur 24 heures du furoate de fluticasone/vilantérol était maintenu depuis la première prise jusqu'à la fin du traitement de 1 an sans perte d'efficacité apparente (pas de tachyphylaxie).
Globalement, sur l'ensemble des deux études 2009 (62%) patients avaient des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaire à la visite de sélection. L'incidence des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaire était similaire entre les groupes de traitement avec des patients atteints le plus fréquemment d'hypertension artérielle (46%), d'hypercholestérolémie (29%) et de diabète (12%). Des effets similaires sur la réduction des exacerbations modérées et sévères ont été observés dans ce sous-groupe comparativement à la population globale. Chez les patients ayant des antécédents/facteurs de risque cardiovasculaires, un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus faible a été observé avec le furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes comparativement au vilantérol (taux moyens annuels ajustés de 0,83 et 1,18 respectivement, 30% de réduction (IC 95 % :16 ; 42% ; p<0,001). Une amélioration de la moyenne ajustée du VEMS résiduel a également été observée (44 mL IC 95 % : 15 ; 73mL ; (p=0,003) dans ce sous-groupe à la semaine 52 pour la comparaison du furoate de fluticasone/vilantérol
92/22 microgrammes par rapport au vilantérol 22 microgrammes.
Etudes de durées > 1 an
SUMMIT était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle évaluant l'effet sur la survie du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en comparaison avec un placebo chez 16 485 patients. Le critère d'évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et un critère d'évaluation secondaire était composé d'un ensemble d'évènements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire sous traitement, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, angor instable, ou accident ischémique transitoire).
Avant la randomisation, les patients devaient arrêter les médicaments qu'ils utilisaient à l'inclusion pour le traitement de leur BPCO comprenant l'association de bronchodilatateurs de longue durée d'action et de corticostéroïdes inhalés (28%), les bronchodilatateurs de longue durée d'action seuls (11%) et les corticostéroïdes inhalés seuls (4%). Les sujets ont ensuite été randomisés pour recevoir soit du furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes, du furoate de fluticasone 92 microgrammes, du vilantérol 22 microgrammes, ou un placebo, et ont été traités en moyenne pendant 1,7 ans (S = 0,9 an).
Les sujets présentaient une BPCO modérée (à la sélection, VEMS moyen (exprimé en pourcentage) après l'administration d'un bronchodilatateur de 60% [écart type = 6%]), et des antécédents ou des facteurs de risque cardiovasculaires. Soixante et un pour cent des patients n'avaient pas eu d'exacerbation dans les 12 mois précédant l'inclusion et 39% avaient eu au moins une exacerbation modérée/sévère.
La mortalité toutes causes confondues était : furoate de fluticasone/vilantérol, 6,0% ; placebo, 6,7% ; furoate de fluticasone, 6,1% ; vilantérol, 6,4%. La mortalité toutes causes confondues ajustée en fonction de l'exposition pour 100 patients/an (%/an) était : furoate de fluticasone/vilantérol, 3,1 %/an ; placebo, 3,5 %/an ; furoate de fluticasone, 3,2 %/an ; et vilantérol, 3,4 %/an. Le taux de mortalité avec le furoate de fluticasone/vilantérol n'était pas significativement différent de celui observé avec le placebo (HR 0,88 ; 95% IC : 0,74 à 1,04 ; p = 0,137), le furoate de fluticasone (HR 0,96 ; 95% IC : 0,81 à 1,15 ; p = 0,681) ou le vilantérol (HR 0,91 ; 95% IC : 0,77 à 1,09 ; p = 0,299).
Le risque d'évènement cardiovasculaire avec le furoate de fluticasone/vilantérol n'était pas significativement différent de celui observé avec le placebo (HR 0,93 ; 95% IC : 0,75 à 1,14), le furoate de fluticasone (HR 1,03 ; 95% IC : 0,83 à 1,28) ou le vilantérol (HR 0,94 ; 95% IC : 0,76 à 1,16).
Etudes versus association salmétérol/propionate de fluticasone
Dans une étude menée sur 12 semaines (HZC113107) chez des patients ayant une BPCO, les associations furoate de fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes administrée une fois par jour le matin et salmétérol/FP 50/500 microgrammes administrée deux fois par jour ont toutes deux amélioré la fonction pulmonaire par rapport à l'inclusion, avec une augmentation moyenne ajustée au traitement par rapport à l'inclusion du VEMS moyen pondéré sur 24 heures de 130 mL avec furoate de fluticasone/vilantérol et 108 mL avec salmétérol/FP. La variation de la moyenne ajustée entre les groupes de traitement de 22 mL (IC 95 % : -18 ; 63 mL) n'était pas statistiquement significative (p=0,282). La variation moyenne ajustée du VEMS résiduel à J85 par rapport à l'inclusion était de 111 mL dans le groupe furoate de fluticasone/vilantérol et de 88 mL dans le groupe FP/salmétérol ; la différence de 23 mL (IC 95 % : -20 ; 66 mL) entre les groupes de traitement n'était pas cliniquement ou statistiquement significative (p=0,294).
Aucune étude comparative versus salmétérol/FP ou versus les autres bronchodilatateurs établis n'a été conduite afin de comparer de façon adéquate les effets sur les exacerbations dans la BPCO.
Population pédiatrique
Asthme
L'efficacité et la sécurité de l'association furoate de fluticasone (FF)/vilantérol (VI) administré une fois par jour comparé à FF administré une fois par jour dans le traitement de l'asthme chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 11 ans ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, d'une
durée de 24 semaines avec une semaine de suivi (HZA107116) impliquant 673 patients présentant un asthme non contrôlé par une corticothérapie inhalée.
Tous les patients recevaient un traitement stable de l'asthme [bêta-agoniste de courte durée d'action ou antagoniste muscarinique de courte durée d'action plus corticostéroïde inhalé (CSI)] pendant au moins 4 semaines avant la visite 1. Les patients présentaient des symptômes (c'est-à-dire, restaient non contrôlés) sous leur traitement antiasthmatique.
Les patients ont été traités par furoate de fluticasone/vilantérol 46/22 microgrammes (337 patients) ou par furoate de fluticasone 46 microgrammes (336 patients). Deux patients, un dans chaque bras, n'ont pas pu être évalués en termes d'efficacité.
Le critère d'évaluation principal était le changement moyen pendant les semaines 1 à 12 de la période de traitement par rapport à l'inclusion, du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal mesuré quotidiennement par suivi électronique avant la prise du traitement (différence entre l'association FF/VI et FF). Le changement par rapport à l'inclusion du pourcentage de périodes de 24 heures sans traitement de secours au cours des semaines 1 à 12 de la période de traitement était un critère d'évaluation secondaire dans la population âgée de 5 à 11 ans. Il n'y a pas eu de différence d'efficacité entre FF/VI 46/22 microgrammes et FF 46 microgrammes (Tableau 3). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié au cours de cette étude.
Tableau 3 : Résultats des critères d'évaluation primaire et secondaire dans l'étude HZA107116

Semaine 1 à 12	Furoate de fluticasone/Vilantérol* n=336	Furoate de fluticasone* n=335
Critère de jugement principal
Changement par rapport à l'inclusion du DEP AM (L/min)
LS Changement moyen (ET)	12,0 (1,86)	8,8 (1,86)
Différence (FF/VI vs FF) (IC 95 %), valeur du p	3,2 (-2,0 ; 8,4), p=0,228
Critère de jugement secondaire
Changement par rapport à l'inclusion du pourcentage de périodes de 24 heures sans recours à un traitement de secours
LS Changement moyen (ET)	27,1 (1,75)	25,8 (1,75)
Différence (FF/VI vs FF) (IC 95 %), valeur du p	1,3 (-3,6 ; 6,2), p=0,614

* Les patients recevaient FF/VI 46/22 microgrammes OD vs FF 46 microgrammes OD.
OD = Once Daily (une fois par jour), LS = least squares (moindres carrés), ET = écart type, IC = intervalle de confiance, n = nombre de personnes participants à l'étude (ITT = intention de traiter : 337 pour FF/VI et 336 pour FF).
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Relvar Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).