Fluticasone furoate 92 µg/dose + uméclidinium (bromure) 55 µg/dose + vilantérol (trifénatate) 22 µg/dose poudre pour inhalation en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour des pathologies respiratoires obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des anticholinergiques incluant des associations triples avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL08.
Mécanisme d'action
L'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol associe un corticostéroïde de synthèse, un anticholinergique de longue durée d'action et un agoniste bêta₂-adrénergique de longue durée d'action (ICS/LAMA/LABA) administrés par voie inhalée. Après inhalation, l'uméclidinium et le vilantérol exercent une action locale sur les voies aériennes respiratoires et entraine une bronchodilatation par des mécanismes distincts. Le furoate de fluticasone réduit l'inflammation.
Furoate de fluticasone
Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde exerçant une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme d'action du furoate de fluticasone agit sur les symptômes de la BPCO n'est pas connu. Les corticostéroïdes exercent une large activité sur plusieurs types de cellules (ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et sur les médiateurs de l'inflammation (ex. cytokines et chimiokines).
Uméclidinium
L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d'action (également appelé anticholinergique). L'uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques des muscles lisses bronchiques. In vitro, la réversibilité de la fixation au sous-type de récepteur muscarinique M3 humain est lente. In vivo, la durée d'action est prolongée lorsqu'il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques.
Vilantérol
Le vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta₂-adrénergique de longue durée d'action (LABA). Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta₂-adrénergiques, parmi lesquels le vilantérol, sont au moins en partie imputables à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, enzyme catalysant la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique-3',5' (AMP cyclique). L'augmentation des taux d'AMP cyclique provoque le relâchement des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de l'hypersensibilité immédiate par diverses cellules, en particulier les mastocytes.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de l'intervalle QT avec l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol. Les études spécifiques de l'intervalle QT conduites avec les associations FF/VI et uméclidinium/vilantérol (UMEC/VI) n'ont pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT aux doses thérapeutiques de FF, UMEC et VI.
La revue centralisée des électrocardiogramme (ECG) de 911 patients présentant une BPCO et exposés à l'association furoate de fluticasone/uméclidinium/vilantérol pendant 24 semaines maximum, et du sous-groupe de 210 patients exposés au produit pendant un maximum de 52 semaines, n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes) administré une fois par jour a été évaluée chez des patients présentant une BPCO par le biais de deux études contrôlées versus comparateur actif, et d'une étude de non-infériorité. Ces trois études multicentriques, randomisées et en double-aveugle ont nécessité l'inclusion de patients symptomatiques (score CAT 10) et sous traitement quotidien pour leur BPCO depuis au moins trois mois avant leur entrée dans l'étude.
L'étude FULFIL (CTT116853) de 24 semaines (N = 1 810), incluant une phase d'extension jusqu'à
52 semaines dans un sous-groupe de patients (n=430), a comparé Elebrato Ellipta (92/55/22 microgrammes) à l'association budésonide/formotérol (BUD/FOR) à la dose de 400/12 microgrammes administrée deux fois par jour. Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 45 % de la valeur théorique, et 65 % des patients présentaient au moins un antécédent d'exacerbation modérée/sévère au cours de l'année précédente.
L'étude de 52 semaines IMPACT (CTT116855) (N=10 355) a comparé Elebrato Ellipta
(92/55/22 microgrammes), l'association fluticasone furoate/vilantérol 92/22 microgrammes (FF/VI) et l'association uméclidinium/vilantérol 55/22 microgrammes (UMEC/VI). Au moment de la sélection, le VEMS moyen après bronchodilatateurs était de 46 % de la valeur théorique, et plus de 99 % des patients présentaient au moins un antécédent d'exacerbation modérée/sévère au cours de l'année précédente.
A l'inclusion, les traitements de la BPCO les plus fréquemment utilisés dans les études FULFIL et IMPACT étaient l'association ICS +LABA+LAMA (respectivement 28 % et 34 %), ICS+LABA (respectivement 29 % et 26 %), LAMA+LABA (respectivement 10 % et 8 %) et LAMA (respectivement 9 % et 7 %). Les patients concernés étaient susceptibles d'avoir reçu d'autres médicaments pour leur BPCO (exemple : mucolytiques ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes).
L'étude de non-infériorité 200812, de 24 semaines (N=1 055), a comparé Elebrato Ellipta (92/55/22
microgrammes) et l'association FF/VI (92/22 microgrammes) plus UMEC (55 microgrammes), administrés une fois par jour en utilisant plusieurs inhalateurs chez des patients ayant des antécédents connus d'exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois précédant l'inclusion.
Fonction pulmonaire
Dans l'étude FULFIL, les effets bronchodilatateurs de Elebrato Ellipta se sont manifestés dès le premier jour de traitement et se sont maintenus tout au long des 24 semaines (les variations moyennes du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient de 90-222 mL à J1 et de 160-339 mL à S24). Une amélioration significative (p<0,001) de la fonction pulmonaire a été observée (définie comme la variation du VEMS résiduel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale) (voir tableau 1) et cette amélioration s'est maintenue dans le sous-groupe de patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 52).
Tableau 1. Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l'étude FULFIL

	Elebrato Ellipta (N= 911)	BUD/FOR (N=899)	Différence de traitement (IC 95 %)
			Comparaison par rapport à BUD/FOR
VEMS résiduel (L) à S24, variation de la moyenne des MC par rapport à la valeur initiale (SE)a	0,142 (0,0083)	-0,029 (0,0085)	0,171 0,148 ; 0,194

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; ^a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR également observées aux autres moments définis pour l'évaluation (semaines 2, 4 et 12).
Dans l'étude IMPACT, Elebrato Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la fonction pulmonaire par rapport aux associations FF/VI et UMEC/VI tout au long de la période de 52 semaines (voir tableau 2).
Table 2 – Evaluation du critère sur la fonction pulmonaire dans l'étude IMPACT

	Elebrato (N = 4 151)	FF/VI (N = 4 134)	UMEC/VI (N = 2 070)	Différence entre les traitements (IC 95 %)
				Comparaison Elebrato vs. FF/VI	Comparaison Elebrato vs. UMEC/VI
VEMS résiduel (L) à S52, variation de la moyenne des MC par rapport à la valeur initiale (SE)a	0,094 (0,004)	-0,003 (0,004)	0,040 (0,006)	0,097 0,085 ; 0,109	0,054 0,039 ; 0,069

VEMS= volume expiratoire maximal en 1 seconde ; L= litres ; MC=moindres carrés ; SE= erreur type ; N= nombre dans la population en intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; ^a Différences statistiquement significatives entre les traitements pour FF/UMEC/VI vs, FF/VI et FF/UMEC/VI vs, UMEC/VI également observées aux autres moments définis pour l'évaluation (semaines 4, 16, 28, and 40).
L'étude 200812 a mis en évidence la non-infériorité de Elebrato Ellipta par rapport aux traitements FF/VI+UMEC administrés en utilisant deux inhalateurs séparés pour ce qui concerne l'amélioration du VEMS à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. La marge prédéfinie de non-infériorité était de 50 mL.
Exacerbations
Dans l'étude IMPACT d'une durée de plus de 52 semaines, Elebrato Ellipta a significativement réduit (p<0,01) le taux annuel d'exacerbation modérée/sévère de 15% (IC 95 % ; 10 ; 20) comparé à l'association FF/VI (taux : 0,91 vs 1,07 évènements par patient/année) et de 25 % (IC 95 % ; 19 ; 30) comparé à l'association UMEC/VI (taux : 0, 91 vs 1,21 évènements par patient-année). Dans l'étude FULFIL, l'analyse des données recueillies sur une période allant jusqu'à 24 semaines, a mis en évidence une réduction significative (p=0,002) du taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de 35 % (IC 95 % ; 14 ; 51) avec Elebrato Ellipta comparativement à l'association BUD/FOR.
Dans l'étude IMPACT, Elebrato Ellipta a significativement réduit le délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère ainsi que le risque d'exacerbation modérée ou sévère (p<0,001), mesuré par le délai de survenue de la première exacerbation, comparativement aux deux associations FFI/VI (14,8 % ; IC 95 % : 9 ,3 ; 19,9) et UMEC/VI (16,0 % ; IC 95 % : 9,4 ; 22,1). Dans l'étude FULFIL, le risque d'exacerbation modérée/sévère était significativement réduit avec Elebrato Ellipta comparativement à l'association BUD/FOR, pendant 24 semaines (33 % ; IC 95% : 12 ; 48 ; p=0,004).
Dans l'étude IMPACT, le taux annuel d'exacerbations sévères (c'est-à-dire nécessitant une hospitalisation ou dont l'issue a été fatale) était réduit de 13 % avec Elebrato Ellipta comparativement à l'association FF/VI (IC 95% : -1 ; 24 ; p=0,064). Le taux annuel d'exacerbations sévères était réduit de 34 % avec Elebrato Ellipta comparativement à l'association UMEC/VI (IC 95% : 22 ; 44 ; p<0,001).
Qualité de vie liée à la santé
Elebrato Ellipta a significativement amélioré (p<0,001) la qualité de vie liée à l'état de santé, mesurée par le score total obtenu avec le questionnaire SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire), dans l'étude FULFIL (semaine 24) comparativement à BUD/FOR (-2,2 unités ; IC 95 % : -3.5 ; -1.0) comme dans l'étude IMPACT (semaine 52) comparativement à FF/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.4 ; -1.1) et UMEC/VI (-1.8 unités ; IC 95 % : -2.6 ; -1.0).
Une amélioration cliniquement significative (score total du SGRQ) a été observée chez un pourcentage plus élevé de patients recevant Elebrato Ellipta à la semaine 24 dans l'étude FULFIL, par rapport au bras BUD/FOR (respectivement 50 % et 41 %) avec un odds ratio réponse contre non-réponse de 1,41 (IC 95 % : 1,16 ; 1,70). Il en était de même à la semaine 52 dans l'étude IMPACT, comparativement aux bras FF/VI et UMEC/VI avec un pourcentage de réduction respectivement de 42 %, 34 % et 34 % avec des odds ratio respectivement de 1,41 (IC 95 % : 1,29 ; 1,55) contre FF/VI et de 1,41 (IC 95 % : 1 ,26 ; 1,57) contre UMEC/VI. Toutes les comparaisons entre les différents traitements étaient statistiquement significatives (p<0.001).
Dans l'étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs (selon un score d'évaluation des symptômes
de la BPCO (CAT) défini à un minimum de 2 unités en deçà de la valeur initiale) à la semaine 24 était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta que chez les patients recevant BUD/FOR (53 % vs 45 % ; odds ratio 1,44 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,75). Dans l'étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs à la semaine 52 (score CAT) était significativement plus élevée (p<0,001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta que chez les patients recevant FF/VI (37 % ; odds ratio 1,24 ; IC 95 % : 1,14 ; 1,36) et UMEC/VI (36 % ; odds ratio 1,28 ; IC 95 % : 1,15 ; 1,43).
Soulagement des symptômes
L'essoufflement a été mesuré en fonction du score focal de dyspnée TDI (Indice de Dyspnée Transitoire) à la semaine 24 dans l'étude FULFIL et à la semaine 52 dans l'étude IMPACT (sous-groupe de patients,
n=5 058). Dans l'étude FULFIL, la proportion de patients répondeurs selon le score de dyspnée TDI (défini à 1 unité minimum) était significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Elebrato Ellipta que dans le bras BUD/FOR (61 % vs 51% ; OR 1.61 ; IC 95 % : 1,33 ; 1,95). Dans l'étude IMPACT, la proportion de patients répondeurs était également significativement plus élevée (p<0,001) dans le bras Elebrato Ellipta (36 %) que dans le bras FF/VI (29 % ; OR 1,36 ; IC 95 % : 1,19 ; 1,55) et le bras UMEC/VI (30 % ; OR 1,33 ; IC 95 % :
1,13 ; 1,57).
Dans l'étude FULFIL, Elebrato Ellipta a entraîné une amélioration des symptômes quotidiens de la BPCO (score total de l'E-RS BPCO) comparativement à l'association BUD/FOR (diminution ≥ 2 unités par rapport à la valeur initiale). La proportion de patients répondeurs au cours des semaines 21-24 était significativement plus élevée (p<0.001) chez les patients recevant Elebrato Ellipta comparé à ceux recevant BUD/FOR (respectivement 47 % et 37 % ; OR 1,59 ; IC 95 % : 1,30 ; 1,94).
Recours à des traitements dits « de secours »
Dans l'étude FULFIL, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours a été observée chez les patients traités par Elebrato Ellipta de la semaine 1 à la semaine 24, comparativement aux patients recevant BUD/FOR (différence de traitement : -0,2 occasions par jour ; IC
95 % ; -0,3 ; -0,1).
Dans l'étude IMPACT, une diminution significative (p<0.001) du nombre de recours aux traitements de secours (occasions par jour) a été observée chez les patients traités par Elebrato Ellipta au cours de chaque période de 4 semaines comparativement aux patients recevant FF/VI et UMEC/VI. Aux semaines 49-52, la différence entre les traitements était de -0,28 (IC 95 % : -0,37 ; -0,19) par rapport à FF/VI et de -0,30 (IC 95 % : -0,41 ; -0,19) par rapport à UMEC/VI.
Réveils nocturnes
Dans l'étude IMPACT, une diminution statistiquement significative du nombre moyen de réveils nocturnes
dus à la BPCO a été observée avec Elebrato Ellipta comparativement à FF/VI (-0,05 ; IC 95% : -0,08 ; -0,01
; p=0,005) et à UMEC/VI (-0,10 ; IC 95% : -0,14, -0,05 ; p<0,001), aux semaines 49 à 52. Des diminutions significatives ont été observées à tous les moments définis pour l'évaluation dans le bras UMEC/VI (p<0,001) et à tous ceux (à l'exception de 2) du bras FF/VI (p≤0,021).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Elebrato Ellipta dans tous les sous-groupes de populations pédiatriques dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).