Fluorouracil 4 % (40 mg/g) crème

Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC02.

TOLAK est une préparation cytostatique topique qui exerce une action thérapeutique bénéfique sur les lésions cutanées néoplasiques et prénéoplasiques (non visibles auparavant), tout en ayant un effet moindre sur les cellules normales.

Mécanisme d'action

La substance active, le fluorouracile (FU), est un agent cytostatique qui dispose d'un effet antimétabolites. En raison de la similarité de sa structure avec celle de la thymine (5-méthyluracile) contenue dans les acides nucléiques, le FU prévient sa formation et son utilisation et inhibe ainsi la synthèse d'ADN et d'ARN, ce qui a pour résultat une inhibition de la croissance.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité de TOLAK ont été évaluées dans deux études pivotales, multicentriques, randomisées et contrôlées (étude 1 et étude 2) menées auprès de sujets présentant au moins 5 lésions visibles de kératose actinique sur le visage, le cuir chevelu et/ou les oreilles (ne dépassant pas 1 cm). L'étude 1 comparait TOLAK à un comparateur actif déjà autorisé (5-FU à 5 %) (deux fois par jour) et à un témoin placebo négatif (véhicule). L'étude 2 était une étude contrôlée contre placebo. L'application du médicament, une fois par jour pendant 4 semaines, impliquait le traitement en champ de toute la zone du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu sur laquelle des lésions de kératose actinique avaient été identifiées à l'inclusion. Une forte proportion des patients de ces études appliquait TOLAK crème sur une zone cutanée étendue dont la superficie était comprise entre 240 et 961 cm².Tous les critères d'évaluation de l'efficacité ont été mesurés 4 semaines après la fin du traitement. Les sujets étaient tous de type caucasien, avec une moyenne d'âge d'environ 68 ans (33 à 89 ans). Le nombre moyen de lésions de kératose actinique était de 14,4 et de 16,2 (essai 1) et de 19,2 et 23,2 (essai 2) dans les groupes TOLAK et placebo respectivement.

Comme le montre le tableau 1, la supériorité par rapport au véhicule a été démontrée dans les deux études.

Dans l'étude 1, la différence de « taux de réduction complète à 100% » de TOLAK (5-FU 4% ; une fois par jour) (54.4%) moins le comparateur actif (5-FU 5% ; deux fois par jour) (57.9%) était de 3.5% avec la limite inférieure de confiance de 97.5% de - 11.11%. La différence de « taux de réduction complète à 75% » de TOLAK (80.5%) moins le comparateur actif (80.2%) était de 0.3% avec la limite inférieure de confiance de 97.5% de - 5.94% dans la population en intention de traiter (avec des résultats similaires dans la population per protocole).

Tableau 1 : Sujets ayant présenté une réduction de 100 % et de 75 % des lésions de kératose actinique 4 semaines après le traitement

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> </td> <td> </td> <td> TOLAK Crème (5-FU 4% ; une fois par jour)% (n/N) </td> <td> Véhicule % (n/N) </td> <td colspan="4"> Comparateur actif (5-FU à 5 % ; deux fois par jour) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="5"> Sujets ayant présenté une réduction de 100 % des lésions de kératose actinique </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 1 </td> <td> </td> <td> 54,4 % (192/353) </td> <td> 4,3 % (3/70) </td> <td colspan="4"> 57,9 % (202/349) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 2 </td> <td> </td> <td> 24 % (12/50) </td> <td> 4 % (2/50) </td> <td colspan="4"> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="5"> Sujets ayant présenté une réduction de 75 % des lésions de kératose actinique </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 1 </td> <td> </td> <td> 80,5 % (284/353) </td> <td> 7,1 % (5/70) </td> <td colspan="4"> 80,2 % (280/349) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Essai 2 </td> <td> </td> <td> 74 % (37/50) </td> <td> 10 % (5/50) </td> <td colspan="4"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

La sécurité du traitement par TOLAK sur 4 semaines a été évaluée jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement. La majorité des effets indésirables signalés et des réponses cutanées locales étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu sans séquelles.

Évaluation de la tolérance

Outre le recueil des effets indésirables, l'évaluation de la tolérance au site d'application a été réalisée à chaque visite, de l'inclusion jusqu'à la quatrième semaine après le traitement (voir rubrique 4.8). À cet égard, les études cliniques pivotales ont surveillé spécifiquement les réactions locales liées à la tolérance, notamment l'érythème, la desquamation/sécheresse, l'œdème, la formation de croûtes, les érosions, les picotements/sensations de brûlure et le prurit (voir tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2 : Évaluation de la tolérance dans les études cliniques pivotales (incidence des réactions au site d'application survenues avec 4 semaines de traitement par TOLAK crème)

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td colspan="2"> 5-FU à 4 % en crème (N = 369) n (%) </td> <td colspan="2"> Comparateur actif (5-FU à 5 %) (N = 300) n (%) </td> <td colspan="2"> Véhicule de la crème de 5-FU à 4 % (N = 116) n (%) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Tous grades confondus </td> <td> Sévères </td> <td> Tous grades confondus </td> <td> Sévères </td> <td> Tous grades confondus </td> <td> Sévères </td> </tr> <tr> <td> Érythème </td> <td> 364 (99 %) </td> <td> 139 (38 %) </td> <td> 293 (98 %) </td> <td> 140 (47 %) </td> <td> 83 (72 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> <tr> <td> Desquamation/ Sécheresse </td> <td> 330 (89 %) </td> <td> 71 (19 %) </td> <td> 260 (87 %) </td> <td> 75 (25 %) </td> <td> 82 (71 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> <tr> <td> Formation de croûtes </td> <td> 295 (80 %) </td> <td> 67 (18 %) </td> <td> 258 (86 %) </td> <td> 74 (25 %) </td> <td> 19 (16 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> <tr> <td> Prurit </td> <td> 286 (78 %) </td> <td> 49 (13 %) </td> <td> 258 (86 %) </td> <td> 66 (22 %) </td> <td> 26 (22 %) </td> <td> 1 (1 %) </td> </tr> <tr> <td> Picotements/ Brûlure </td> <td> 280 (76 %) </td> <td> 69 (19 %) </td> <td> 260 (87 %) </td> <td> 81 (27 %) </td> <td> 27 (23 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> <tr> <td> Œdème </td> <td> 230 (62 %) </td> <td> 21(6 %) </td> <td> 203 (68 %) </td> <td> 24 (8 %) </td> <td> 3 (3 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> <tr> <td> Érosions </td> <td> 228 (62 %) </td> <td> 35 (9 %) </td> <td> 199 (66 %) </td> <td> 35 (12 %) </td> <td> 5 (4 %) </td> <td> 0 (0 %) </td> </tr> </tbody></table>

Efficacité à long terme - récurrence des lésions

Après avoir terminé les deux études cliniques pivotales, les patients traités par TOLAK ont été suivis pendant 12 mois dans le but d'identifier toute récurrence des lésions. Sur les 184 patients inclus dans l'analyse de la récurrence, 83 (45,1 %) ne présentaient aucune lésion 12 mois après le traitement et 101 patients (54,9 %) ont présenté une récurrence au cours des 12 mois.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TOLAK dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la kératose actinique (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

Population âgée

Sur les 403 sujets traités par TOLAK dans le cadre des essais cliniques de phase III, 204 étaient âgés de 68 ans ou plus alors que 199 sujets avaient moins de 68 ans.

Il n'a été observé aucune différence globale entre les deux groupes en ce qui concerne l'efficacité.