Fluindione 20 mg comprimé

Mode d'administration

VOIE ORALE

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

Rythme d'administration

Ce médicament doit être administré en une prise par jour. Il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l'INR.

Posologie

Choix de la dose

En raison d'une importante variabilité interindividuelle, la posologie d'antivitamine K (AVK) est strictement individuelle.

La dose d'équilibre doit être recherchée et maintenue. Elle est habituellement de 20 mg, à adapter en fonction des résultats biologiques.

La surveillance biologique d'un traitement par AVK est indispensable et repose sur l'INR. La dose d'équilibre sera déterminée en adaptant les doses administrées en fonction de l'INR (voir ci-dessous).

Posologie chez le sujet âgé et très âgé

La dose moyenne d'équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, habituellement ½ à ¾ de la dose (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'expérience des anticoagulants oraux chez l'enfant demeure limitée. La surveillance du traitement relève d'un service spécialisé.

Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moins d'un mois.

Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant ne reposent que sur l'expérience pratique.

La dose moyenne à administrer per os, pour obtenir un INR cible à l'état d'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge mais surtout du poids :

Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel se rapproche de celle de l'adulte.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les doses moyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autre que chez l'enfant plus âgé.

A titre d'information les doses initiales recommandées en mg/kg/jour sont les suivantes :

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> &lt; 12 mois </td> <td> 12 mois - 3 ans </td> <td> &gt; 3 ans - 18 ans </td> </tr> <tr> <td> Fluindione </td> <td> 1,4 </td> <td> 0,65 - 0,70 </td> <td> 0,37 </td> </tr> </tbody></table>

Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), la surveillance biologique par l'INR permettant l'adaptation de la dose journalière sont effectués suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Une fois l'INR cible atteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chez l'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactions médicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variations importantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenir compte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées à l'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquence des prélèvements sanguins...).

Suivi du traitement

Pour les patients traités par fluindione au long cours (plus de 6 mois) et bien équilibrés, les données de sécurité ne justifient pas de modifier le traitement. En effet, toute période de changement de traitement anticoagulant constitue une situation à risque d'évènements hémorragiques et/ou thrombotiques potentiellement grave.

Surveillance biologique de l'INR et adaptation posologique

Le test biologique adapté est la mesure du temps de Quick exprimé en INR.

L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps de Quick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplastine) utilisé pour réaliser le test.

Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire et permet une meilleure surveillance du traitement que l'ancien taux de prothrombine (TP).

En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est ≤ 1,2.

Dans la majorité des situations (voir tableau ci-dessous), un INR compris entre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifie que :

• l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,

• un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,

• un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation.

Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risque hémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage, voir rubrique 4.9).

Rythme des contrôles biologiques

Les contrôles doivent être pratiqués (1 à 2 fois par semaine) jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'est parfois obtenu qu'après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait 3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent être répétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).

INR recommandés et durées de traitement

Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sont précisées dans le tableau ci-après, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises et internationales.

Relais de l'héparinothérapie

Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque le saignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative est recommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que la réintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier, sous surveillance clinique et biologique.

En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, au moins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique recherchée 2 jours consécutifs.

En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type Il), il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après la mise en route d'un anticoagulant d'action rapide non héparinique (danaparoïde ou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à 100 Giga/L.

Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire :

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l'initiation du traitement, l'utilisation d'un relais héparine-AVK n'est pas indiquée (voir rubrique 4.4 Mise en garde et précautions d'emploi).

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, la prise est possible dans les 8 heures après l'heure habituelle d'administration. Passé ce délai, il est préférable de ne pas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivante à l'heure habituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôle de l'INR et le noter dans son carnet de suivi.

Recommandations INR et durée de traitement

Prévention des complications thrombo emboliques artérielles et veineuses des cardiopathies emboligènes

<table> <tbody><tr> <td> Indications </td> <td> Recommandations - INR durée de traitement </td> </tr> <tr> <td> Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillations auriculaires et flutters auriculaires) selon les conditions suivantes : </td> <td> cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à long terme </td> </tr> <tr> <td> âge &lt; 75 ans avec facteurs de risque \* &gt; 75 ans \*\* \* antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète. En l'absence de facteur(s) de risque avant 75 ans, la prescription d'aspirine est recommandée. \*\* après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : FA ou flutter, antécédent thrombo-embolique, dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transœsophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l'échocardiogramme. </td> <td>

cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; à long terme

</td> </tr> <tr> <td> Prothèses valvulaires </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> \* prothèses mécaniques </td> <td> INR cible fonction du type de prothèse et des caractéristiques du patient (voir tableau ci-dessous) : à long terme </td> </tr> <tr> <td> \* prothèses biologiques </td> <td> cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; 3 mois </td> </tr> </tbody></table>

INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Risque thrombogénique intrinsèque des prothèses a </td> <td colspan="2"> Facteurs de risque liés au patient b </td> </tr> <tr> <td> Aucun facteur de risque </td> <td> ≥ 1 facteur de risque </td> </tr> <tr> <td> Faible </td> <td> 2,5 </td> <td> 3,0 </td> </tr> <tr> <td> Moyen </td> <td> 3,0 </td> <td> 3,5 </td> </tr> <tr> <td> Elevé </td> <td> 3,5 </td> <td> 4,0 </td> </tr> </tbody></table>

Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :

Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec une anticoagulation modérée

Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille

Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente

Facteurs de risque liés au patient : position mitrale, tricuspide ou pulmonaire de la prothèse ; antécédents thrombo-emboliques ; grosse OG > 50 mm ; sténose mitrale quel que soit le degré ; FE < 35 % ; certains troubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.

Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène...

<table> <tbody><tr> <td> Recommandations INR - </td> <td> cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; </td> </tr> <tr> <td> durée de traitement </td> <td> au moins 3 mois (la poursuite du traitement sera discutée au cas par cas) </td> </tr> </tbody></table>

Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives

<table> <tbody><tr> <td> Recommandations INR - </td> <td> cible 2,5 ; INR 2 à 3 ; </td> </tr> <tr> <td> durée de traitement </td> <td> durée minimale de 3 mois à moduler en fonction du contexte clinique et de la présence de facteurs de modulation (voir tableau ci-dessous) </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> Contexte clinique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) </td> <td> Durée de traitement\* </td> </tr> <tr> <td> MTEV avec facteur déclenchant majeur transitoire (chirurgie, immobilisation prolongée de 3 jours ou plus, fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois) </td> <td> 3 mois </td> </tr> <tr> <td> MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer en cours de traitement, syndrome des antiphospholipides) </td> <td> ≥ 6 mois, tant que le facteur persiste </td> </tr> <tr> <td> MTEV idiopathique </td> <td> ≥ 6 mois </td> </tr> </tbody></table>

* La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence de facteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV, risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR…

Femmes en âge de procréer

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de la fluindione, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques en cas d'exposition au cours de la grossesse, de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 7 jours après l'arrêt de celui-ci et d'anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternative thérapeutique plus sûre.

Grossesse

Chez l'humain, la fluindione passe le placenta et les concentrations plasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles de la mère.

Chez l'humain, l'exposition aux antivitamines K (dont PREVISCAN) pendant la grossesse entraîne une augmentation du risque des malformations congénitales majeures (embryopathie et fœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accru d'avortement spontané et de mortalité fœtale :

• un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % des grossesses exposées le plus souvent entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L'embryopathie à la fluindione se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuations épiphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluant un faible poids à la naissance).

• une fœtopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des cas d'exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s'agit principalement d'anomalies du système nerveux central et des yeux avec notamment des microcéphalies, des hydrocéphalies, des agénésies du corps calleux, des syndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales, cérébelleuses optiques. D'autres troubles neurologiques (retard mental, cécité, schizencéphalie) ont également été rapportés.

Par conséquent, PREVISCAN est contre-indiqué chez les femmes enceintes, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles les bénéfices potentiels de PREVISCAN peuvent l'emporter sur les risques (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Si PREVISCAN est utilisé pendant la grossesse ou en cas de découverte de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée des risques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographique voire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré. En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement.