Fludarabine phosphate 50 mg/2 ml (25 mg/ml) solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus rapide, en perfusion de courte durée, en perfusion continue et après administration par voie orale de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été mise en évidence entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite suggèrent que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine entraîne une dépression de l'hématopoïèse qui est dose-dépendante.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).

Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été observé chez l'homme, mais seulement dans une faible mesure.

Après perfusion pendant 30 minutes d'une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m² à des patients souffrant de LLC, des concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A comprises entre 3,5 et 3,7 μM ont été atteintes à la fin de la perfusion. Les taux correspondants de 2F-ara-A après la 5ème dose ont révélé une accumulation modérée avec des valeurs maximales moyennes de 4,4 - 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A ont augmenté d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après atteinte de la concentration maximale, les concentrations ont diminué selon 3 phases d'élimination, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures, et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données ont montré une grande variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et par voie orale du phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont restés constants indépendamment de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Élimination

L'élimination du 2F-ara-A se fait largement par excrétion rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose intraveineuse administrée a été excrétée dans l'urine. Des études de bilan massique menées chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radiomarquées dans l'urine.

Caractéristiques chez les patients

Les personnes souffrant d'insuffisance rénale ont présenté une diminution de la clairance corporelle totale, ce qui suggère la nécessité d'une réduction de la posologie chez cette population de patients. Des études in vitro menées avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas révélé de tendance prononcée de liaison du 2F-ara-A aux protéines.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate, puis en di- et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients souffrant de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux plasmatiques maximaux de 2F-ara-A, ce qui suggère une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles s'est fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Toxicité systémique

Lors des études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont induit des symptômes d'intoxication sévères ou ont entraîné la mort à des posologies d'environ deux fois supérieures à la dose thérapeutique. Comme on peut s'y attendre pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés plus près de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère, ayant dans certains cas une issue fatale (voir rubrique 4.9).

Les études de toxicité systémique après administration de doses répétées de phosphate de fludarabine ont donné lieu aux effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques a augmenté avec la dose et la durée d'administration, et les modifications observées ont été généralement jugées réversibles. En principe, l'expérience disponible dérivée de l'utilisation thérapeutique de la fludarabine suggère un profil toxicologique comparable chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu'une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats des études d'embryotoxicité après administration intraveineuse chez des rats et des lapins ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations osseuses, une diminution pondérale fœtale et des pertes d'embryon post-implantatoires. En raison de la marge de sécurité étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec le processus de différenciation, l'utilisation de la fludarabine comporte un risque significatif d'effets tératogènes chez l'homme (voir rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique, tumorigénicité

Il a été montré que le phosphate de fludarabine provoquait des lésions au niveau de l'ADN lors d'un test d'échange de chromatides sœurs, qu'il induisait des aberrations chromosomiques lors d'un essai cytogénétique in vitro et qu'il augmentait le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau de souris in vivo, mais qu'il produisait des résultats négatifs lors des essais de mutation génique et lors du test létal dominant chez des souris mâles. Le potentiel mutagène a donc été démontré dans des cellules somatiques, mais n'a pas pu être mis en évidence dans des cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagénicité permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale permettant d'élucider directement la question de la tumorigénicité n'a été réalisée, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires dues au traitement par la fludarabine pourra exclusivement être vérifiée par les données épidémiologiques.

Tolérance locale

D'après les résultats des expériences réalisées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, on ne doit s'attendre à aucune irritation remarquable localisée au point d'injection. Aucune irritation localisée n'a été observée, même en cas d'injections effectuées au mauvais endroit, après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

La similarité de la nature des lésions observées au niveau du tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique lors des expériences effectuées chez l'animal étaye l'hypothèse que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.