Fluconazole 40 mg/ml poudre pour suspension buvable

pill

Informations générales

  • Substance

    fluconazole

  • Forme galénique

    Poudre pour suspension buvable

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.

Adultes

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Indications </td> <td> Posologie </td> <td> Durée du traitement </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Cryptococcose </td> <td> - Traitement des méningites à cryptocoques. </td> <td> Dose de charge : 400 mg le premier jour Dose suivante : 200 mg à 400 mg une fois par jour </td> <td> Habituellement d'au moins 6 à 8 semaines. Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg. </td> </tr> <tr> <td> - Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive. </td> <td> 200 mg une fois par jour </td> <td> Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg. </td> </tr> <tr> <td> Coccidioïdomycose </td> <td> </td> <td> 200 mg à 400 mg une fois par jour </td> <td> 11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée. </td> </tr> <tr> <td> Candidose invasive </td> <td> </td> <td> Dose de charge : 800 mg le premier jour Dose suivante : 400 mg une fois par jour </td> <td> En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie. </td> </tr> <tr> <td rowspan="5"> Traitement de la candidose des muqueuses </td> <td> - Candidose oropharyngée </td> <td> Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour </td> <td> 7 à 21 jours (jusqu'à rémission de la candidose oropharyngée). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. </td> </tr> <tr> <td> - Candidose œsophagienne </td> <td> Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour </td> <td> 14 à 30 jours (jusqu'à rémission de la candidose œsophagienne). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. </td> </tr> <tr> <td> - Candidurie </td> <td> 200 mg à 400 mg une fois par jour </td> <td> 7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés. </td> </tr> <tr> <td> - Candidose atrophique chronique </td> <td> 50 mg une fois par jour </td> <td> 14 jours. </td> </tr> <tr> <td> - Candidose cutanéo-muqueuse chronique </td> <td> 50 mg à 100 mg une fois par jour </td> <td> Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection. </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive </td> <td> - Candidose oropharyngée </td> <td> 100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine </td> <td> Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique. </td> </tr> <tr> <td> - Candidose œsophagienne </td> <td> 100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine </td> <td> Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique. </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Candidose génitale </td> <td> - Candidose vaginale aiguë - Balanite candidosique </td> <td> 150 mg </td> <td> Dose unique. </td> </tr> <tr> <td> - Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus). </td> <td> 150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7), suivis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine </td> <td> Dose d'entretien : 6 mois. </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Dermatomycose </td> <td> - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infections à Candida </td> <td> 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour </td> <td> 2 à 4 semaines, tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu'à 6 semaines. </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> - tinea versicolor </td> <td> 300 mg à 400 mg une fois par semaine </td> <td> 1 à 3 semaines. </td> </tr> <tr> <td> 50 mg une fois par jour </td> <td> 2 à 4 semaines. </td> </tr> <tr> <td> - tinea unguium (onychomycose) </td> <td> 150 mg une fois par semaine </td> <td> Le traitement doit être poursuivi jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (repousse d'un ongle non infecté). La repousse des ongles des doigts et des ongles des orteils nécessite normalement respectivement 3 à 6 mois et 6 à 12 mois. Les taux de croissance peuvent toutefois varier de manière importante entre individus et en fonction de l'âge. Après le succès de ce traitement de longue durée de ces infections chroniques, les ongles peuvent parfois rester déformés. </td> </tr> <tr> <td> Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée </td> <td> </td> <td> 200 mg à 400 mg une fois par jour </td> <td> Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1 000 cellules par mm). </td> </tr> </tbody></table>

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

Triflucan est majoritairement excrété dans les urines sous forme inchangée Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td> Clairance de la créatinine (mL/min) </td> <td> Pourcentage de la dose recommandée </td> </tr> <tr> <td> &gt; 50 </td> <td> 100 % </td> </tr> <tr> <td> ≤ 50 (pas d'hémodialyse) </td> <td> 50 % </td> </tr> <tr> <td> Hémodialyse </td> <td> 100 % après chaque hémodialyse </td> </tr> </tbody></table>

Les patients en hémodialyse doivent recevoir 100 % de la dose recommandée après chaque hémodialyse ; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique.

TRIFLUCAN est administré une fois par jour.

Toutefois, la fréquence d'administration est différente chez le nouveau-né à terme (voir ci-dessous).

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique « Insuffisance rénale ». La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :

<table> <tbody><tr> <td> Indication </td> <td> Posologie </td> <td> Recommandations </td> </tr> <tr> <td> - Candidose des muqueuses </td> <td> Dose initiale : 6 mg/kg Dose suivante : 3 mg/kg une fois par jour </td> <td> La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement les taux à l'état d'équilibre </td> </tr> <tr> <td> - Candidose invasive - Méningite à cryptocoques </td> <td> Dose : 6 à 12 mg/kg une fois par jour </td> <td> En fonction de la sévérité de la maladie </td> </tr> <tr> <td> - Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive </td> <td> Dose : 6 mg/kg une fois par jour </td> <td> En fonction de la sévérité de la maladie </td> </tr> <tr> <td> - Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés </td> <td> Dose : 3 à 12 mg/kg une fois par jour </td> <td> En fonction de l'importance et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte) </td> </tr> </tbody></table>

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.

La sécurité et l'efficacité dans l'indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécurité actuelles disponibles pour d'autres indications pédiatriques sont décrites à la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif pour la candidose génitale chez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que la posologie chez les adultes.

Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).

<table> <tbody><tr> <td> Groupe d'âge </td> <td> Posologie </td> <td> Recommandations </td> </tr> <tr> <td> Nouveau-né à terme (0 à 14 jours) </td> <td> La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures </td> <td> Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée </td> </tr> <tr> <td> Nouveau-né à terme (15 à 27 jours) </td> <td> La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures </td> <td> Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée </td> </tr> </tbody></table>

Mode d'administration

TRIFLUCAN peut être administré soit par voie orale (gélules et poudre pour suspension buvable), soit par perfusion intraveineuse (solution pour perfusion), la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique et le dosage les plus appropriés en fonction de l'âge, du poids et de la posologie. La forme gélule n'est pas adaptée à un usage chez les nourrissons et les jeunes enfants. Des formes liquides buvables de fluconazole sont disponibles et sont mieux adaptées à cette population.

TRIFLUCAN peut être pris avec ou sans nourriture.

Pour les instructions relatives à la reconstitution du produit avant administration, voir rubrique 6.6. La suspension reconstituée sera une suspension blanche à blanc cassé au goût d'orange.

Le dosage de la spécialité 40 mg/mL, poudre pour suspension buvable n'est pas adapté à l'enfant de moins de 15 kg (voir rubrique 6.6).

Chez les patients de la population pédiatrique, voir la table de conversion dans la rubrique 6.6 pour calculer la dose à administrer en mL/jour en fonction de la posologie en mg/kg/jour.

Chez les patients adultes, calculer la dose à administrer en mL/jour en fonction de la posologie en mg/jour recommandée et du dosage du produit.

Pour la fréquence d'administration en fonction de l'âge du patient, consulter les tableaux indiquant la posologie ci-dessus.

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

    risques néonataux: bradycéphalies, dysplasies auriculaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostoses radio-humérales si traitement ≥ 3 mois

  • Teigne du cuir chevelu

Source : ANSM

interactions

Interactions

fluconazole <> dompéridone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> pimozide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> apixaban
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'apixaban par le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> colchicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> halofantrine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
Si cela est possible, interrompre le fluconazole. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
fluconazole <> ibrutinib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par le fluconazole.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à 280 mg par jour pendant la durée de l’association.
fluconazole <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par le fluconazole.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg deux fois par jour.
fluconazole <> oxycodone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables, notamment respiratoires, de l’oxycodone par diminution de son métabolisme hépatique par le fluconazole.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du fluconazole par augmentation de son métabolisme par la rifampicine.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> rivaroxaban
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par le fluconazole, avec majoration du risque de saignement.
Conduite à tenir
-
fluconazole <> alfentanil
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par le fluconazole.
fluconazole <> amiodarone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’allongement de l’intervalle QT.
Conduite à tenir
Surveillance clinique, particulièrement aux fortes doses de fluconazole (800 mg/j).
fluconazole <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le fluconazole et 8 jours après son arrêt.
fluconazole <> atorvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables concentration-dépendants à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la statine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles de l'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
fluconazole <> carbamazépine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour des doses de fluconazole >= 200 mg par jour : augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.
Conduite à tenir
Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l’arrêt du traitement antifongique.
fluconazole <> immunosuppresseurs
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
fluconazole <> midazolam
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam en cas de traitement par le fluconazole.
fluconazole <> névirapine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Doublement des concentrations de névirapine avec risque d'augmentation de ses effets indésirables.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la névirapine.
fluconazole <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique étroite.
fluconazole <> rifabutine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'accroissement des effets indésirables de la rifabutine (uvéites), par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
fluconazole <> simvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables concentration-dépendants à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).
Conduite à tenir
Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
fluconazole <> sulfamides hypoglycémiants
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations d'hypoglycémie.
Conduite à tenir
Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide pendant le traitement par le fluconazole.
fluconazole <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.
fluconazole <> tolvaptan
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de tolvaptan, avec risque de majoration importante des effets indésirables, notamment diurèse importante, déshydratation, insuffisance rénale aiguë.
Conduite à tenir
Réduire la posologie de tolvaptan de moitié.
fluconazole <> vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le fluconazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique étroite pendant l’association.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
fluconazole <> losartan
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’efficacité du losartan, par inhibition de la formation de son métabolite actif par le fluconazole.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Avant de débuter le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Après un traitement à dose unique, une période de sevrage d'une semaine (correspondant à 5 à 6 demi-vies) est recommandée avant une éventuelle grossesse (voir rubrique 5.2).

Pour des cycles de traitement plus longs, une contraception peut être envisagée, le cas échéant, chez les femmes en âge de procréer tout au long de la période de traitement et pendant une semaine après l'administration de la dernière dose.

Grossesse

Les études observationnelles suggèrent un risque accru d'avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premier et/ou du deuxième trimestre par rapport aux femmes non traitées par fluconazole ou traitées par des azolés topiques au cours de la même période.

Les données sur quelques milliers de femmes enceintes traitées avec une dose cumulée ≤ 150 mg de fluconazole, administrée au cours du premier trimestre, n'ont montré aucune augmentation du risque global de malformations chez le fœtus. Au cours d'une vaste étude de cohorte observationnelle, l'exposition au fluconazole par voie orale au cours du premier trimestre a été associée à une légère augmentation du risque de malformations musculo-squelettiques, correspondant à environ 1 cas supplémentaire pour 1 000 femmes traitées avec des doses cumulées ≤ 450 mg par rapport aux femmes traitées avec des azolés topiques et à environ 4 cas supplémentaires pour 1 000 femmes traitées avec des doses cumulées supérieures à 450 mg. Le risque relatif ajusté était de 1,29 (IC à 95 % 1,05 à 1,58) pour 150 mg de fluconazole par voie orale et de 1,98 (IC à 95 % 1,23 à 3,17) pour les doses supérieures à 450 mg de fluconazole.

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaques associées à l'utilisation du fluconazole pendant la grossesse fournissent des résultats contradictoires. Cependant, une méta-analyse de 5 études observationnelles portant sur plusieurs milliers de femmes enceintes exposées au fluconazole au cours du premier trimestre met en évidence une multiplication du risque de malformations cardiaques comprise entre 1,8 et 2 par rapport à l'absence d'utilisation de fluconazole et/ou d'azolés topiques.

Des cas décrivent un schéma d'anomalies congénitales chez les nourrissons dont les mères ont reçu une dose élevée (400 à 800 mg/jour) de fluconazole au cours de la grossesse pendant 3 mois ou plus, dans le traitement de la coccidioïdomycose. Les anomalies congénitales observées chez ces nourrissons sont notamment la brachycéphalie, la dysplasie auriculaire, les fontanelles antérieures géantes, les fémurs arqués et les synostoses radio-humérales. L'existence d'un lien de causalité entre l'utilisation de fluconazole et ces anomalies congénitales n'est pas certaine.

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessité absolue.

L'administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitement prolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires à celles du plasma (voir rubrique 5.2). L'allaitement peut être maintenu après une dose unique de 150 mg de fluconazole. L'allaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole.

Les bienfaits de l'allaitement sur le développement et la santé devront être mesurés en fonction du besoin clinique de Triflucan pour la mère et des possibles effets indésirables pour l'enfant allaité, effets indésirables imputables à Triflucan ou à l'état sous-jacent de la mère.

Fertilité

Le fluconazole n'affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

Mécanisme d'action

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé. Son mode d'action principal est l'inhibition de la déméthylation en 14-alpha du lanostérol médiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec la perte subséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-vis des enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant 28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques de testostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrine montrent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mg n'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une sensibilité réduite au fluconazole tandis que C. krusei et C. auris sont résistants au fluconazole. Les CMI et la concentration critique épidémiologique (ECOFF) du fluconazole pour C. guilliermondii sont plus élevées que pour C. albicans.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis de Cryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis des moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.

Mécanismes de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées au fluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chez l'homme.

Chez les espèces de Candida généralement sensibles, le mécanisme de résistance le plus souvent rencontré implique les enzymes cibles des dérivés azolés, qui sont responsables de la biosynthèse de l'ergostérol. La résistance peut être provoquée par une mutation, une production accrue d'une enzyme, des mécanismes d'efflux de médicaments ou le développement de voies compensatoires.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans, présentant souvent une sensibilité intrinsèquement réduite (C. glabrata) ou une résistance au fluconazole (par exemple, C. krusei, C. auris) ont été rapportés. Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif. Les mécanismes de résistance n'ont pas été complètement élucidés chez certaines espèces de Candida intrinsèquement résistantes (C. krusei) ou émergentes (C. auris).

Concentrations critiques EUCAST

Sur la base des analyses des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitro et de la réponse clinique, l'EUCAST‑AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing‑Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) a établi des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020) ‑ version 3 ; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, tableaux des concentrations critiques pour l'interprétation des CMI, version 10.0, valable à partir du 04/02/2020). Ces concentrations critiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à une espèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour les espèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Ces concentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> Antifongique </td> <td colspan="6"> Concentrations critiques liées à une espèce (S &lt;/R &gt;) en mg/l </td> <td> Concentrations critiques non liées à une espèce S &lt;/R &gt; en mg/l </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Candida albicans </td> <td> Candida dubliniensis </td> <td> Candida glabrata </td> <td> Candida krusei </td> <td> Candida parapsilosis </td> <td> Candida tropicalis </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Fluconazole </td> <td> 2/4 </td> <td> 2/4 </td> <td> 0,001\*/16 </td> <td> -- </td> <td> 2/4 </td> <td> 2/4 </td> <td> 2/4 </td> </tr> </tbody></table>

S = sensible, R = résistant

A = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

* = Toutes les souches de C. glabrata se classent dans la catégorie I. Les CMI contre C. glabrata doivent être interprétées comme résistantes lorsqu'elles sont supérieures à 16 mg/l. La catégorie Sensible (≤ 0,001 mg/l) permet simplement d'éviter une classification erronée des souches « I » en souches « S ». I - Sensible à forte exposition : un micro-organisme est classé dans la catégorie Sensible à forte exposition s'il existe une forte probabilité de succès thérapeutique due au fait que l'exposition à l'agent est augmentée par l'ajustement du schéma posologique ou par sa concentration au site de l'infection.

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • alanine aminotransférase augmentée

  • augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)

  • augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • nausée

  • vomissement

  • éruption cutanée

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

Testez Posos gratuitement

L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé

Voir les risques d'une prescription

Trouver des alternatives thérapeutiques

Identifiez l'origine d'un effet indésirable

Vous avez déjà un compte ?Se connecter