Fidaxomicine 40 mg/ml granulés pour suspension buvable

Absorption
La biodisponibilité chez l'homme est inconnue. Après administration de fidaxomicine sous forme de comprimés pelliculés chez des adultes sains, la C_max est d'environ 9,88 ng/ml et l'ASC_{0 -t} de 69,5 ng.h/ml, avec un T_max de 1,75 heure. Chez les patients présentant une ICD, les pics moyens de concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées que chez les adultes sains. L'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma après l'administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours, était très limitée.
Les C_max plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été inférieures de 22 % et 33 % après l'administration avec un repas à haute teneur en graisses par rapport à une administration à jeun, mais l'exposition (ASC_0-t) a été équivalente.
La fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.
Des études in vitro ont montré que la fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des inhibiteurs des transporteurs BCRP, MRP2 et OATP2B1, mais il n'a pas été établi qu'ils en soient des substrats. Dans les conditions d'utilisation clinique, la fidaxomicine n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à la rosuvastatine, substrat des transporteurs OATP2B1 et BCRP (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de l'inhibition de MRP2 n'est pas encore connue.
Distribution
Du fait de l'absorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution chez l'homme est inconnu.
Biotransformation
Aucune analyse approfondie des métabolites dans le plasma n'a été réalisée en raison des niveaux faibles d'absorption systémique de la fidaxomicine. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse
de l'ester d'isobutyryle. Les études de métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite possède également une activité antimicrobienne (voir rubrique 5.1).
La fidaxomicine n'exerce aucune activité inductrice ou inhibitrice sur les enzymes du CYP450 in vitro.
Élimination
Après une dose unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92 %) se retrouve dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66 %). La principale voie d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique n'a pas été caractérisée. L'élimination dans les urines est négligeable (moins de 1 %). La fidaxomicine n'est pas détectable dans les urines humaines et l'OP-1118 n'est retrouvé qu'en très faibles quantités. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8 à 10 heures.
Populations particulières
Population pédiatrique
Après administration de la suspension buvable, la concentration plasmatique moyenne (Ecart Type) chez les patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans était de 34,60 (57,79) ng/ml et de 102,38 (245,19) ng/ml respectivement pour la fidaxomicine et son principal métabolite, l'OP-1118, entre
1 et 5 heures après l'administration.
Personnes âgées
Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
Les données d'une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement chez des patients adultes présentant une ICD avec une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) concomitante, utilisant la forme comprimé, n'ont pas identifié de différence majeure dans les concentrations plasmatiques de fidaxomicine ou de son principal métabolite, l'OP-1118, chez les patients avec une MICI en comparaison à celles de patients sans MICI provenant d'autres études. Les concentrations plasmatiques maximales de fidaxomicine et de l'OP-1118 chez les patients présentant une ICD avec une MICI concomitante ont été comprises dans l'intervalle des concentrations retrouvées chez des patients présentant une ICD sans MICI.
Insuffisance hépatique
Des données limitées chez des patients adultes présentant une cirrhose hépatique chronique, utilisant la forme comprimé, inclus dans les études de phase III ont montré que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d'OP-1118 peuvent être environ 2 et 3 fois plus élevées respectivement que chez les patients non cirrhotiques.
Insuffisance rénale
Des données limitées chez des patients adultes utilisant la forme comprimé ne suggèrent aucune différence majeure des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥50 ml/min).
Sexe, poids et groupe ethnique
Des données limitées suggèrent que le sexe, le poids et le groupe ethnique n'ont pas d'influence majeure sur la concentration plasmatique de fidaxomicine et d'OP-1118.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, et de toxicité sur les fonctions de la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les études d'embryo-foetotoxicité et de fertilité n'ont pas montré de différence statistiquement significative chez des rats et des lapins traités avec la fidaxomicine par voie intraveineuse jusqu'à la dose de 6,3 mg/kg/jour.
Aucune toxicité d'organes cibles n'a été observée chez les animaux juvéniles, et aucun risque potentiel n'a été observé dans les études non cliniques pour la population pédiatrique.