Fibryga 1 g, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité des troubles, de la localisation, de l'étendue du saignement, et de l'état clinique du patient.
La concentration (fonctionnelle) en fibrinogène doit être déterminée afin de calculer la posologie individuelle. Le nombre et la fréquence des injections doivent être adaptés à chaque patient en fonction du dosage régulier de la concentration plasmatique en fibrinogène et du suivi continu de l'état clinique du patient, et des autres traitements de substitution utilisés.
En cas d'intervention chirurgicale majeure, une surveillance étroite du traitement de substitution par des tests de coagulation est essentielle.
1. Prophylaxie chez des patients présentant une hypo- ou afibrinogènémie congénitale avec une tendance connue aux saignements.
Pour prévenir un saignement excessif au cours de procédures chirurgicales, un traitement prophylactique est recommandé pour augmenter la concentration en fibrinogène jusqu'à 1 g/l puis de la maintenir à ce niveau jusqu'à l'obtention de l'hémostase, et au-dessus de 0,5 g/l jusqu'à guérison complète des plaies.
En cas de procédure chirurgicale ou de traitement d'un épisode de saignement, la dose doit être calculée comme suit :
Dose (mg/kg de poids corporel) = [Concentration cible (g/L) - concentration mesurée (g/L)]
0,018 (g/L par mg/kg de poids corporel)
La posologie suivante (dose et fréquence des injections) doit être adaptée en fonction de l'état clinique du patient et des résultats des tests de laboratoire.
La demi-vie biologique du fibrinogène est de 3 à 4 jours. Ainsi, en l'absence de dégradation, un traitement répété avec le fibrinogène humain n'est habituellement pas nécessaire. Compte tenu de l'accumulation survenant en cas d'administration répétée dans un but prophylactique, la dose et la fréquence doivent être déterminées en fonction des objectifs thérapeutiques du médecin pour chaque patient.
Population pédiatrique
En cas de procédure chirurgicale ou de traitement d'un épisode de saignement, la dose pour les adolescents doit être calculée selon la formule indiquée ci‑dessus pour les adultes, tandis que la dose pour les enfants âgés de moins de 12 ans doit être calculée comme suit :
Dose (mg/kg de poids corporel) = [Concentration cible (g/L) - concentration mesurée (g/L)]
0,014 (g/L par mg/kg de poids corporel)
La posologie doit être adaptée en fonction de l'état clinique du patient et des résultats des tests de laboratoire.
Patients âgés
Les études cliniques menées avec FIBRYGA n'ont pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus pour fournir des données probantes et concluantes permettant de savoir si ces patients répondent différemment au traitement par rapport à des patients plus jeunes.
2. Traitement des saignements
Saignements chez des patients présentant une hypo- ou afibrinogènémie congénitale
Les épisodes de saignement doivent être traités en utilisant les formules ci-dessus adaptées aux adultes/adolescents ou aux enfants, respectivement de manière à atteindre la concentration plasmatique cible de 1 g/l recommandée en fibrinogène. Ce taux doit être maintenu jusqu'à ce qu'une hémostase durable soit obtenue.
Saignements chez des patients présentant un déficit acquis en fibrinogène
Adultes
Une dose de 1-2 g est généralement administrée initialement, suivie de perfusions autant que nécessaire. En cas d'hémorragie sévère, par exemple au cours d'une intervention chirurgicale majeure, de grandes quantités (4-8 g) de fibrinogène peuvent être nécessaires.
Population pédiatrique
La posologie doit être déterminée en fonction du poids corporel et des besoins cliniques mais se situe généralement entre 20 et 30 mg/kg.
Mode d'administration
Perfusion ou injection intraveineuse.
FIBRYGA doit être administré lentement par voie intraveineuse à la vitesse maximale recommandée de 5 ml/min chez les patients présentant une hypo- ou afibrinogènémie congénitale. La vitesse maximale recommandée est de 10 ml/min chez les patients présentant un déficit acquis en fibrinogène.
Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : BDPM
Contre-indications
Allaitement
Atteinte hépatique
Grossesse
Infarctus du myocarde, antécédent
Médicament dérivé du sang
(Les mesures prises peuvent s'avérer d'une efficacité limitée contre les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19)Nouveau-né
Pathologie coronarienne, antécédent
Patient à risque de coagulation intravasculaire disséminée
Patient à risque thromboembolique
Période post-opératoire
Période péri-opératoire
Traitement répété
Traitement à doses élevées
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité d'utilisation de FIBRYGA chez les femmes enceintes n'a pas été établie au cours d'études cliniques contrôlées. Les données cliniques sur les produits à base de fibrinogène dans le traitement de complications obstétricales laissent penser qu'aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né ne devrait être attendu. Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec FIBRYGA (voir rubrique 5.3). Dans la mesure où la substance active est d'origine humaine, elle est catabolisée de la même manière que les propres protéines des patients. Ces composants physiologiques du sang humain ne devraient pas induire d'effets indésirables sur la reproduction ou sur le fœtus.
Le bénéfice de FIBRYGA au cours de la grossesse doit être évalué en tenant compte de la disponibilité des données provenant de l'expérience clinique sur les concentrés en fibrinogène, mais également de l'absence de données issues d'études cliniques contrôlées.
Allaitement
On ignore si FIBRYGA est excrété dans le lait humain. Toutefois, en raison de la nature de la substance, aucun effet sur le nouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu.
Ainsi, la décision quant à l'utilisation de FIBRYGA au cours de l'allaitement doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur la fertilité.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, fibrinogène, code ATC : B02BB01
Le fibrinogène humain (Facteur I de la coagulation), en présence de thrombine, de Facteur XIII activé (FXIIIa) de la coagulation, et d'ions calciums, est converti en réseau de fibrine hémostatique tridimensionnel, élastique et stable.
L'administration de fibrinogène humain induit une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients porteurs d'un déficit en fibrinogène.
Une étude pharmacocinétique de phase 2, croisée à deux bras en dose unique, ouverte, prospective, randomisée et contrôlée, chez 22 patients présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogènémie) (voir rubrique 5.2) a également évalué l'efficacité hémostatique grâce au critère substitutif de la fermeté maximale du caillot (FMC) (FORMA-01). Le FMC a été déterminé par thromboélastométrie (ROTEM). Le FMC a été déterminé pour chaque patient avant (valeur à l'état basal) et une heure après l'administration d'une dose unique de FIBRYGA. Les valeurs du FMC après l'administration de FIBRYGA sont significativement plus élevées que les valeurs à l'état basal (voir le tableau ci-dessous).
Tableau 1 : Fermeté Maximum du Caillot (FMC) [mm] (population en ITT) ; n = 22
<table> <tbody><tr> <td> Point temporel </td> <td> Moyenne ± Ecart-type </td> <td> Médiane (étendue) </td> </tr> <tr> <td> Avant la perfusion </td> <td> 0 ± 0 </td> <td> 0 (0 - 0) </td> </tr> <tr> <td> 1 heure après la perfusion </td> <td> 9,7 ± 3,0 </td> <td> 10,0 (4,0 - 16,0) </td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne (analyse principale)\* </td> <td> 9,7 ± 3,0 </td> <td> 10,0 (4,0 - 16,0) </td> </tr> </tbody></table>FMC= Fermeté maximum du caillot ; ITT = intention de traiter.
*P < 0,0001 (intervalle de confiance de 95 % : 8,37 à 10,99)
Une étude prospective, ouverte, multicentrique, non contrôlée de phase 3 (FORMA-02) a été menée chez 25 patients âgés de 12 à 54 ans (6 adolescents, 19 adultes) présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie). Le traitement de 89 épisodes de saignement et 12 procédures chirurgicales a été analysé durant cette étude. Il y a eu un changement significatif de la FMC mesurée par ROTEM et des concentrations plasmatiques en fibrinogène, par rapport aux valeurs de référence.
La dose médiane de FIBRYGA par perfusion pour le traitement des épisodes de saignement était de 57,5 mg/kg et la dose totale médiane était de 59,4 mg/kg. La dose totale médiane de FIBRYGA par intervention chirurgicale était de 85,8 mg/kg. Pour 98,9 % des épisodes de saignement traités et 100 % des interventions chirurgicales, l'efficacité hémostatique globale a été évaluée en succès (bonne ou excellente efficacité) par le comité indépendant d'arbitrage utilisant un système de notation objectif.
Une autre étude prospective, ouverte, multicentrique, non contrôlée de phase 3 (FORMA‑04) a été menée chez 14 enfants âgés de 1 à 10 ans (6 enfants de moins de 6 ans et 8 enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans) présentant un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie et hypofibrinogénémie). Le traitement de 10 épisodes de saignement et 3 procédures chirurgicales, ainsi qu'une évaluation de la pharmacocinétique d'une dose unique ont été évalués dans cette étude. Il y a eu un changement significatif de la FMC mesurée par ROTEM et des concentrations plasmatiques en fibrinogène par rapport aux valeurs de référence. La dose médiane de FIBRYGA par perfusion pour le traitement des épisodes de saignement était de 70,2 mg/kg et la dose totale médiane était de 73,9 mg/kg. La dose totale médiane de FIBRYGA par intervention chirurgicale était de 108 mg/kg. Pour 100 % des épisodes de saignement traités et des interventions chirurgicales, l'efficacité hémostatique globale a été évaluée en succès (bonne ou excellente efficacité) par le comité indépendant d'arbitrage utilisant un système de notation objectif.
L'étude prospective randomisée et contrôlée FORMA-05 a étudié l'efficacité hémostatique et la sécurité de FIBRYGA par rapport au cryoprécipité comme source de supplémentation en fibrinogène chez des patients présentant un déficit acquis en fibrinogène lors d'une intervention chirurgicale de réduction tumorale pour le pseudomyxome péritonéal étendu abdominal. L'étude des données conformément au protocole a porté sur 43 patients adultes (PP), 21 patients traités par FIBRYGA et 22 patients traités avec le cryoprécipité. En peropératoire, une supplémentation en fibrinogène a été réalisée préventivement (à savoir après 60-90 minutes d'intervention chirurgicale, lors d'une hémorragie sévère, mais avant une perte supérieure à 2 Litres de sang) avec des doses de 4 gr de FIBRYGA ou de 2 mélanges de 5 unités de cryoprécipité, répétés si nécessaire. Au cours des 7,8 ± 1,7 heures de chirurgie, 6,5 ± 3 g de FIBRYGA (89 ± 39 mg/kg de poids corporel) et 4,1 ± 2,2 pools de 5 unités de cryoprécipité ont été utilisés, respectivement. Une médiane de 1 unité et 0,5 unité de CGR ont été administrées en peropératoire aux patients traités par FIBRYGA et par cryoprécipité, avec une médiane de 0 unité de CGR au cours des 24 premières heures postopératoires dans les deux groupes (voir le tableau ci-dessous). Aucun Plasma Frais Congelé ou Concentré Plaquettaire n'a été transfusé au cours de l'étude. Un traitement hémostatique basé sur la supplémentation en fibrinogène a été jugé réussi pour 100 % des interventions chirurgicales dans les deux groupes par le comité indépendant d'arbitrage utilisant un système de notation objectif.
Tableau 2 : Transfusion de CGR* [unités] en peropératoire et au cours des 24 premières heures en postopératoire (population PP)
<table> <tbody><tr> <td> Intervalle de temps </td> <td> Groupe FIBRYGA (n=21) Médiane (étendue) </td> <td> Groupe de cryoprécipité (n=22) Médiane (étendue) </td> </tr> <tr> <td> Peropératoire </td> <td> 1 (0-4) </td> <td> 0,5 (0-5) </td> </tr> <tr> <td> 24 premières heures en postopératoire </td> <td> 0 (0-2) </td> <td> 0 (0-2) </td> </tr> </tbody></table>CGR = concentrés de Globules Rouges; PP = Per Protocole.
*pas de transfusion d'autres produits sanguins allogéniques comme les plasmas frais congelés ou concentrés plaquettaires.
Population pédiatrique
Dans le déficit congénital en fibrinogène, FIBRYGA a été administré à 20 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans (6 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, 8 enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et 6 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans) dans le cadre de 2 études cliniques (FORMA‑02 et FORMA‑04). Selon un comité indépendant d'arbitrage, l'efficacité hémostatique a été jugée en succès pour la totalité des épisodes de saignement traités (10 épisodes de saignement chez les adolescents, 5 chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans et 5 chez les enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans). L'efficacité hémostatique a également été jugée en succès en prophylaxie pour les 4 interventions chirurgicales pratiquées chez ces patients (1 chez un adolescent et 3 chez des enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans).
Source : BDPM
Effets indésirables
embolie pulmonaire
infarctus du myocarde
réaction anaphylactique
réaction cutanée
réaction de type allergique
thrombophlébite
état fébrile
événement thromboembolique
Source : ANSM
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