Fer (carboxymaltose ferrique) 50 mg/ml dispersion injectable

Classe pharmacothérapeutique : Fer trivalent, préparations parentérales, code ATC : B03AC

La dispersion injectable/dispersion pour perfusion FERINJECT est une solution colloïdale de fer sous forme de complexe de carboxymaltose ferrique.

Ce complexe est conçu pour délivrer, de manière contrôlée, le fer utilisable aux protéines de l'organisme assurant le transport et le stockage du fer (respectivement transferrine et ferritine).

24 jours après l'administration de FERINJECT l'utilisation par les globules rouges est de 91% à 99% du Fe issu de FERINJECT radiomarqué pour les sujets souffrant d'une carence martiale (CM) et de 61% à 84% pour les sujets atteints d'une anémie d'origine rénale.

Le traitement par FERINJECT a permis une augmentation du taux de réticulocytes,du taux sérique de ferritine et du taux de CST jusqu'à des valeurs normales.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de FERINJECT ont été étudiées dans différents domaines thérapeutiques nécessitant l'administration de fer par voie intraveineuse pour corriger la carence martiale.

Les principales études sont décrites plus en détail ci-dessous.

Cardiologie

Insuffisance cardiaque chronique

L'étude CONFIRM­HF est une étude randomisée en double aveugle à deux groupes parallèles comparant FERINJECT (n = 150) par rapport à un placebo (n = 151) chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque chronique associée à une carence martiale pendant une période de traitement de 52 semaines. Au jour 1 et à la semaine 6 (phase de correction), les sujets se sont vus administrer soit FERINJECT conformément à schéma posologique simplifié en fonction du taux d'Hb et du poids corporel de référence lors de la sélection (voir rubrique 4.2), soit un placebo, soit aucune dose.

Aux semaines 12, 24 et 36 (phase d'entretien), les sujets ont reçu une dose de FERINJECT (500 mg de fer) ou de placebo si le taux de ferritine sérique était <100 ng/mL ou compris entre 100 et 300 ng/mL avec un taux de CST < 20 %. Le bénéfice apporté par le traitement à base de FERINJECT par rapport au placebo a été démontré avec le critère principal d'efficacité, le changement observé lors du test de marche de 6 minutes (TM6) entre l'inclusion et la semaine 24 (33 ± 11 mètres, p=0,002). Cet effet a persisté au cours de l'étude jusqu'à la semaine 52 (36 ± 11 mètres, p < 0,001).

L'étude EFFECT-HF est une étude ouverte (avec évaluation des critères en aveugle), randomisée, en deux groupes parallèles, comparant FERINJECT (n = 86) versus le traitement standard (n = 86) chez des sujets atteints d'insuffisance cardiaque chronique et de carence martiale pendant une période de traitement de 24 semaines. Au jour 1 et à la semaine 6 (phase de correction), les sujets ont reçu soit FERINJECT conformément au schéma posologique simplifié en fonction du taux d'Hb et du poids corporel de référence lors de l'inclusion (voir rubrique 4.2), soit le traitement standard. À la semaine 12 (phase de maintenance), les sujets ont reçu une dose de FERINJECT (500 mg de fer) ou le traitement standard si le taux de ferritine sérique était < 100 ng/mL ou compris entre 100 et 300 ng/mL avec un taux de CST < 20 %. Le bénéfice apporté par le traitement à base de FERINJECT versus le traitement standard a été démontré sur le critère principal d'efficacité, la variation de la VO2 max corrigée en fonction du poids, entre l'inclusion et la semaine 24 (moyenne des moindres carrés 1,04 ± 0,44, p = 0,02).

Néphrologie

Néphropathie chronique au stade de l'hémodialyse

L'étude VIT-IV-CL-015 est une étude ouverte randomisée, en groupes parallèles comparant FERINJECT (n=97) à l'hydroxyde ferrique saccharose (n=86) chez des sujets hémodialysés dépendant de l'hémodialyse ayant une anémie par carence martiale. Les sujets recevaient 2 à 3 fois par semaine une dose unique de 200 mg de fer (FERINJECT ou l'hydroxyde ferrique saccharose), directement dans le dialyseur jusqu'à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque sujet (dose cumulée moyenne de fer dans le groupe FERINJECT: 1700 mg). Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de sujets ayant une amélioration du taux d'Hb d'au moins 1,0 g/dl 4 semaines après le début de l'étude. Quatre semaines après le début de l'étude, 44,1 % des patients ont répondu au traitement par FERINJECT (c'est-à-dire. une augmentation du taux d'Hb ≥1,0 g/dl) comparé à 35,3 % pour le groupe recevant de l'hydroxyde ferrique saccharose (p=0,2254).

Néphropathie chronique non hémodialysée

L'étude 1VIT04004 est une étude ouverte randomisée et contrôlée versus médicament actif évaluant la sécurité et l'efficacité de FERINJECT (n=147) par rapport au fer par voie orale (n=103). Les sujets du groupe traité avec FERINJECT ont reçu 1000 mg de fer au début de l'étude puis 500 mg de fer à J14 et J28 si le CST était <30 % et la ferritine sérique était <500 ng/mL aux visites respectives. Les sujets du groupe traité par le fer par voie orale ont reçu 65 mg de fer trois fois par jour sous forme de sulfate de fer pendant 56 jours. Les sujets ont été suivis pendant 56 jours. Le critère principal d'efficacité était le pourcentage de sujets avec une augmentation du taux d'Hb ≥1,0 g/dl à tout moment entre le début et la fin de l'étude ou la fin du suivi. Le critère principal a été atteint par 60,4 % des sujets du groupe FERINJECT contre 34,7 % des sujets du groupe fer oral (p<0,001). La variation moyenne du taux d'Hb à J56 ou à la fin de l'étude était de 1,0 g/dl dans le groupe FERINJECT et de 0,7 g/dl dans le groupe fer oral (p=0,034, IC 95 % : 0,0 ; 0,7).

Gastroentérologie

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

L'étude VIT-IV-CL -008 est une étude ouverte randomisée comparant l'efficacité de FERINJECT par rapport au sulfate de fer oral sur la réduction de l'anémie liée à une carence martiale chez les sujets souffrant de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Les sujets ont reçu soit une dose de FERINJECT (n=111) maximale de 1000 mg de fer une fois par semaine jusqu'à atteinte de la dose cumulée calculée (selon la formule de Ganzoni) pour chaque sujet (dose moyenne cumulée de fer : 1 490 mg), soit 100 mg de fer sous forme de sulfate de fer deux fois par jour (n=49) pendant 12 semaines. Cette étude montre que les sujets recevant FERINJECT présentaient une augmentation moyenne du taux d'Hb à 12 semaines de 3,83 g/L non inférieure à celle obtenue avec un traitement par du sulfate de fer deux fois par jour pendant 12 semaines (3,75 g/dl, p=0,8016).

L'étude FER-IBD-07-COR est une étude ouverte randomisée comparant l'efficacité de FERINJECT par rapport à l'hydroxyde ferrique saccharose chez des sujets souffrant de MICI en rémission ou légère. Les doses des sujets recevant FERINJECT ont été définies selon un schéma posologique simplifié en fonction du taux d'Hb au début de l'étude et du poids du sujet (voir rubrique 4.2) ; elles étaient administrées en doses uniques allant jusqu'à 1000 mg de fer maximum alors que les sujets recevant de l'hydroxyde ferrique saccharose ont reçu des doses conformes aux doses cumulées calculées selon la formule de Ganzoni pour chaque sujet à raison de 200 mg de fer jusqu'à ce que la dose cumulée de fer soit atteinte. Les sujets ont été suivis pendant 12 semaines. 65,8 % des sujets recevant FERINJECT (n=240 ; dose moyenne cumulée de fer : 1 414 mg) contre 53,6 % des sujets recevant l'hydroxyde ferrique saccharose (n=235 ; dose moyenne cumulée de fer 1 207 mg ; p=0,004) ont répondu après 12 semaines (défini par une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dl). Une proportion de 83,8 % des sujets traités avec FERINJECT versus 75,9 % des sujets recevant l'hydroxyde ferrique saccharose ont atteint une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dl ou avaient un taux d'Hb normal après 12 semaines (p=0,019).

Gynécologie

Post-partum

L'étude VIT-IV-CL-009 est une étude de non infériorité, randomisée, ouverte comparant l'efficacité de FERINJECT (n=227) au sulfate de fer (n=117) chez les femmes souffrant d'anémie post-partum. Les sujets ont reçu soit FERINJECT en dose unique pouvant aller jusqu'à 1000 mg de fer maximum jusqu'à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque sujet (selon la formule de Ganzoni) ou bien 100 mg de sulfate de fer par voie orale deux fois par jour pendant 12 semaines. Les sujets ont été suivis pendant 12 semaines. La variation moyenne du taux d'Hb à 12 semaines était de 3,37 g/dl dans le groupe recevant FERINJECT (n=179 ; dose cumulée moyenne de fer : 1 347 mg) versus 3,29 g/dl dans le groupe recevant du sulfate de fer (n=89), démontrant ainsi la non infériorité entre les deux traitements.

Grossesse

Les préparations de fer pour administration intraveineuse ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Le traitement à base de FERINJECT doit être limité aux deuxième et troisième trimestres de grossesse si l'effet bénéfique est supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus (voir rubrique 4.6).

Des données limitées relatives à la sécurité du médicament chez les femmes enceintes sont disponibles dans l'étude FER­ASAP­2009­01, une étude ouverte et randomisée comparant FERINJECT (n = 121) au sulfate ferreux oral (n = 115) chez des femmes enceintes atteintes d'une anémie induite par une carence martiale durant les deuxième et troisième trimestres pendant une période de traitement de 12 semaines. Les sujets se sont vus administrer FERINJECT sous forme de doses cumulatives de 1 000 mg ou 1 500 mg de fer (dose cumulative moyenne : 1 029 mg de fer) en fonction du taux d'Hb et du poids corporel de référence lors de la sélection, ou 100 mg sous forme de fer oral deux fois par jour pendant 12 semaines L'incidence d'effets indésirables liés au traitement était semblable pour les femmes traitées par FERINJECT et celles traitées par administration orale de fer (11,4 % pour le groupe traité par FERINJECT ; 15,3 % pour le groupe traité par administration orale de fer). Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés étaient les nausées, les douleurs abdominales hautes et les maux de tête. Le score d'Apgar et les paramètres martiaux des nouveau-nés étaient identiques pour les deux groupes de traitement.

Population pédiatrique

Des adolescents âgés de 14 ans ou plus ont été inclus dans 4 études menées chez des adultes. En outre, des études pédiatriques ont été menées chez des enfants et des adolescents âgés de 1 à 17 ans souffrant d'anémie ferriprive. Les étiologies les plus fréquentes de l'anémie ferriprive étaient les maladies gastro-intestinales (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, gastrite à Helicobacter pylori, maladie cœliaque) et les saignements utérins abondants.

Au cours d'une étude prospective pharmacocinétique/pharmacodynamique de phase II (1VIT13036), 35 enfants d'un âge médian de 9,8 ans (intervalle : 1,5-17,5 ans) ont été traités dans 2 cohortes de doses consécutives avec des doses uniques de FERINJECT 7,5 mg de fer/kg de poids corporel (n = 16) ou de FERINJECT 15 mg de fer/kg de poids corporel (n = 19), à une dose maximale de 750 mg de fer. L'Hb, la ferritine et le CST ont augmenté de manière dose-dépendante. Au Jour 35 après l'injection, l'augmentation moyenne (ET) de l'Hb était de 1,9 (1,38) g/dL avec FERINJECT 7,5 mg de fer/kg et de 2,8 (1,15) g/dL avec FERINJECT 15 mg de fer/kg. Voir également rubrique 4.8.

Au cours d'une étude prospective, en ouvert, en groupes parallèles, de phase III (1VIT17044), l'efficacité et la sécurité de FERINJECT ont été comparées à celles d'un traitement ferrique oral. 40 enfants d'un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 1 à 17 ans) ont été traités par 2 doses de FERINJECT 15 mg de fer/kg de poids corporel à 7 jours d'intervalle (dose unique maximale de 750 mg) et 39 enfants d'un âge médian de 14,0 ans (intervalle : 1 à 17 ans) ont été traités par sulfate ferrique oral pendant 28 jours. Une augmentation similaire de l'Hb a été observée après le traitement par FERINJECT et le traitement par sulfate ferrique oral. L'augmentation de l'Hb entre l'inclusion et le Jour 35 (moyenne des moindres carrés [IC à 95 %]) était de 2,22 [1,69 ; 2,75] g/dL après FERINJECT et de 1,92 [1,43 ; 2,41] g/dL après le sulfate ferrique oral. Au total, 87,5 % des patients du groupe recevant du fer par voie intraveineuse ont obtenu une augmentation de l'Hb > 1 g/dL à la fin de l'étude. L'augmentation de la ferritine et du CST, utilisée comme mesure de la reconstitution des réserves de fer, a été plus élevée après le traitement par FERINJECT qu'après le traitement par sulfate ferrique oral, avec une augmentation de la ferritine entre l'inclusion et le Jour 35 (moyenne des moindres carrés [IC à 95 %]) de 132,1 [105,44 ; 158,76] ng/mL après FERINJECT et de 11,0 [-15,62 ; 37,65] ng/mL après le sulfate ferrique oral. L'augmentation correspondante du CST était de 24,3 [19,19 ; 29,41] % et de 8,7 [3,70 ; 13,63] %, respectivement. Voir également rubrique 4.8.

Surveillance de la ferritine après une thérapie de remplacement

Les données limitées de l'étude VIT-IV-CL-008 démontrent que les concentrations en ferritine diminuent rapidement pendant les 2 à 4 semaines qui suivent le remplacement puis plus lentement ensuite. Les concentrations moyennes en ferritine n'ont pas chuté à des niveaux nécessitant d'envisager un nouveau traitement pendant les 12 semaines de suivi de l'étude. Par conséquent, les données disponibles n'indiquent pas clairement le moment optimal pour réanalyser la ferritine. Toutefois, l'évaluation des concentrations en ferritine moins de 4 semaines après la thérapie de remplacement semble prématurée. Il est donc recommandé que le clinicien procède à une nouvelle réévaluation de la ferritine en fonction de l'état individuel du patient.