Fasenra 30 mg, solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Fasenra doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles le benralizumab est indiqué (voir rubrique 4.1).
Si le médecin prescripteur le juge adapté, les patients sans antécédent connu d'anaphylaxie ou leurs soignants peuvent administrer Fasenra eux-mêmes après qu'ils aient reçu une formation suffisante leur expliquant la technique d'injection sous-cutanée et les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.4) qui doit les alerter sur la nécessité d'un suivi médical. L'auto-administration ne doit être envisagée que chez les patients qui ont déjà expérimenté le traitement par Fasenra.
<u>Posologie </u>
Fasenra est destiné à un traitement au long cours. La décision de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an, en fonction de la sévérité de la maladie, du niveau de contrôle de la maladie et du taux des éosinophiles sanguins.
<i>Asthme </i>
La dose recommandée de benralizumab est de 30 mg par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis toutes les 8 semaines par la suite.
<i>GEPA </i>
La dose recommandée de benralizumab est de 30 mg par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients qui développent des manifestations de GEPA avec mise en jeu du pronostic vital doivent être évalués quant à la nécessité de poursuivre le traitement, car Fasenra n'a pas été étudié dans cette population.
<i>Oubli de dose </i>
En cas d'oubli d'une injection à la date prévue, l'administration doit reprendre dès que possible à la dose et selon le schéma indiqué. Ne pas administrer de double dose.
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Fasenra chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d'asthme n'ont pas été établies.
Les données actuellement limitées chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et les données chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais, à ce jour, aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
La sécurité et l'efficacité de Fasenra n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 6 ans atteints d'asthme. Aucune donnée n'est disponible.
La sécurité et l'efficacité de Fasenra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de GEPA n'ont pas été établies.
<u>Mode d'administration </u>
Ce médicament est administré par injection sous-cutanée.
L'injection sera réalisée dans la cuisse ou dans l'abdomen. Si c'est le professionnel de la santé ou le soignant qui réalise l'injection, l'injection pourra également être faite dans la partie supérieure du bras. Le produit ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est sensible, contusionnée, érythémateuse ou durcie.
Des instructions détaillées concernant l'administration à l'aide de la seringue préremplie/du stylo prérempli sont fournies dans les « Instructions pour l'administration ».
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données concernant l'utilisation du benralizumab chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 issues de grossesses).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les anticorps monoclonaux, tels que le benralizumab, passent la barrière placentaire selon une cinétique linéaire au cours de l'évolution de la grossesse. L'exposition potentielle sur le fœtus sera donc probablement plus importante au cours des deux derniers trimestres de la grossesse.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Fasenra au cours de la grossesse. Son administration chez la femme enceinte ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
L'excrétion du benralizumab ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou animal n'a pas été étudié. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser Fasenra en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez les humains. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du traitement par le benralizumab sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Les données concernant l'utilisation du benralizumab chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 issues de grossesses).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les anticorps monoclonaux, tels que le benralizumab, passent la barrière placentaire selon une cinétique linéaire au cours de l'évolution de la grossesse. L'exposition potentielle sur le fœtus sera donc probablement plus importante au cours des deux derniers trimestres de la grossesse.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Fasenra au cours de la grossesse. Son administration chez la femme enceinte ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque éventuel pour le fœtus.
Allaitement
L'excrétion du benralizumab ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou animal n'a pas été étudié. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser Fasenra en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez les humains. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du traitement par le benralizumab sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, autres médicaments systémiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires, Code ATC : R03DX10
Mécanisme d'action
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), afucosylé, anti-éosinophiles. Il se lie spécifiquement à la sous-unité alpha du récepteur humain de l'interleukine 5 (IL-5Rα). Le récepteur de l'IL-5 est spécifiquement exprimé à la surface des éosinophiles et des basophiles. L'absence de fucose dans le fragment Fc du benralizumab se traduit par une affinité élevée pour les récepteurs FcɣRIII présents à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK). Cela provoque l'apoptose des éosinophiles et des basophiles par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) accrue, qui réduit l'inflammation éosinophilique.
Effets pharmacodynamiques
Effet sur les éosinophiles sanguins
Chez les patients asthmatiques, le traitement par le benralizumab entraîne une déplétion presque complète des éosinophiles sanguins dans les 24 heures suivant la première dose, se maintenant tout au long du traitement. La déplétion des éosinophiles sanguins s'accompagne d'une réduction des taux sériques de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique de l'éosinophile (ECP) et d'une réduction des basophiles sanguins.
Chez les patients atteints de GEPA, la déplétion des éosinophiles sanguins était concordante avec l'effet observé dans les essais sur l'asthme. Une déplétion éosinophilique sanguine a été observée dès
la première analyse, après 1 semaine de traitement, et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement.
Effet sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes
L'effet du benralizumab sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes chez les patients asthmatiques ayant un taux élevé d'éosinophiles dans les expectorations (au moins 2,5 %) a été évalué dans une étude clinique de phase 1, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 12 semaines, menée avec le benralizumab 100 ou 200 mg administrés par voie sous-cutanée. Dans cette étude, une réduction médiane par rapport à l'inclusion des éosinophiles de la muqueuse des voies aériennes de 96 % a été observée dans le groupe traité par le benralizumab contre 47 % dans le groupe placebo (p = 0,039).
Efficacité clinique
Asthme
L'efficacité du benralizumab a été évaluée dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, d'une durée allant de 28 à 56 semaines, conduites chez des patients âgés de 12 à 75 ans.
Dans ces études, le benralizumab était administré à une dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 4 ou 8 semaines par la suite en traitement additionnel au traitement de fond, et a été évalué comparativement au placebo.
Les deux études ayant évalué l'effet du traitement sur les exacerbations, SIROCCO (étude 1) et CALIMA (étude 2), ont inclus un total de 2 510 patients présentant un asthme non contrôlé sévère, avec 64 % de femmes et un âge moyen de 49 ans. A l'inclusion, les patients avaient un antécédent d'au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme (moyenne de 3) au cours des 12 derniers mois nécessitant de recourir à un traitement par corticoïdes oraux ou systémiques, un score du questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-6) de 1,5 ou plus lors de la sélection et une fonction pulmonaire altérée (volume expiratoire maximal par seconde [VEMS] théorique moyen pré-bronchodilatateur de 57,5 %) malgré un traitement régulier par corticoïdes inhalés (CI) à fortes doses (étude 1) ou par CI à doses moyennes ou fortes (étude 2) et un β-agoniste de longue durée d'action (LABA). Au moins un traitement de fond additionnel était administré à respectivement 51 % et 41 % de ces patients.
L'étude ayant évalué la réduction des doses de corticoïdes oraux (CO), ZONDA (étude 3), a inclus un total de 220 patients asthmatiques (61 % de femmes, âge moyen 51 ans). Ils étaient traités quotidiennement par des CO (8 à 40 mg par jour ; médiane de 10 mg) en plus de l'utilisation régulière de CI à fortes doses et de LABA avec au moins un traitement de fond additionnel afin de maintenir le contrôle de leur asthme dans 53 % des cas. L'étude a inclus une période préliminaire de 8 semaines au cours de laquelle le CO a été diminué jusqu'à la dose minimale efficace sans perdre le contrôle de l'asthme. Les patients avaient un nombre d'éosinophiles dans le sang ≥150 cellules/µL et un antécédent d'au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents.
Si deux schémas posologiques ont été étudiés dans les essais 1, 2 et 3, le schéma posologique recommandé pour le benralizumab est une administration une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 8 semaines par la suite (voir rubrique 4.2) car aucun bénéfice additionnel n'était observé avec une administration plus fréquente. Les résultats résumés ci-dessous sont ceux retenus pour le schéma posologique recommandé.
Études sur les exacerbations
Le critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives chez les patients avec un nombre d'éosinophiles sanguins à l'inclusion
≥ 300 cellules/µL, traités par CI à fortes doses et LABA. Une exacerbation de l'asthme cliniquement significative a été définie comme une aggravation de l'asthme imposant l'utilisation de corticoïdes
oraux/systémiques pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences imposant l'utilisation de corticoïdes oraux/systémiques. Pour les patients recevant une corticothérapie orale d'entretien par corticoïdes oraux, elle a été définie comme une augmentation temporaire des corticoïdes oraux/systémiques stables pendant au moins 3 jours ou l'injection d'une dose unique de corticoïdes retard.
Dans les deux études, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions significatives des taux annuels d'exacerbations comparativement au placebo chez les patients ayant un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL. De plus, un bénéfice était observé en termes de variation du VEMS moyen par rapport à l'inclusion dès 4 semaines, et s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement (Tableau 2).
Des réductions des taux d'exacerbations ont été observées quel que soit le taux initial d'éosinophiles. Toutefois, l'augmentation du taux d'éosinophiles à l'inclusion a été identifiée comme un facteur prédictif potentiel d'amélioration de la réponse au traitement, en particulier pour le VEMS.
Tableau 2. Résultats des taux annuels d'exacerbations et de fonction pulmonaire à la fin du traitement de l'étude 1 et 2 en fonction du taux d'éosinophiles
a. Population en intention de traiter (patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥300 cellules/μL). b. Puissance insuffisante pour détecter une différence de traitement chez les patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles <300 cellules/μL.
Le regroupement des données issues des études 1 et 2 a montré une réduction numériquement supérieure du taux d'exacerbations et des améliorations supérieures du VEMS lorsque le taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion était augmenté.
Le taux d'exacerbations imposant une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences pour les patients recevant le benralizumab comparativement au placebo dans l'étude 1 était de 0,09 contre 0,25 (ratio de taux 0,37, IC à 95 % : 0,20, 0,67, p≤0,001) et dans l'étude 2 était de 0,12 contre 0,10 (ratio de taux 1,23, IC à 95 % : 0,64, 2,35, p = 0,538). Dans l'étude 2, le nombre d'événements dans le bras de traitement par placebo était trop faible pour permettre des conclusions concernant les exacerbations imposant une hospitalisation ou une consultation aux urgences.
Dans les études 1 et 2, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions statistiquement significatives des symptômes d'asthme (score d'asthme total) comparativement aux patients recevant le placebo. Une amélioration similaire en faveur du benralizumab a été observée pour l'ACQ-6 et le questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les 12 ans et plus (AQLQ(S)+12) (Tableau 3).
Tableau 3. Différence entre traitement de variation moyenne du score total de symptômes d'asthme, ACQ-6 et AQLQ(S)+12 à la fin du traitement, par rapport à l'inclusion - Patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL
a. Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison du nombre de patients pour qui des données étaient disponibles pour chaque variable. Résultats fournis basés sur les dernières données disponibles pour chaque variable.
b. Échelle des symptômes d'asthme : score total de 0 (minimum) à 6 (maximum) ; scores de symptômes d'asthme diurnes et nocturnes de 0 (minimum) à 3 (maximum). Les scores diurnes et nocturnes individuels étaient similaires.
Analyses en sous-groupes par antécédents d'exacerbation
Les analyses en sous-groupes des études 1 et 2 ont identifié les antécédents d'exacerbations comme prédicteurs potentiels du bénéfice du traitement. Considérés seuls ou en association avec les taux sanguins d'éosinophiles à l'inclusion, ces facteurs peuvent en outre identifier les patients susceptibles d'obtenir une meilleure réponse au traitement par benralizumab (Tableau 4).
Tableau 4. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) à la fin du traitement en fonction du nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente - Patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL
Études de réduction de la dose de corticoïdes oraux
ZONDA (Etude 3), une étude contrôlée contre placebo, et PONENTE (Etude 6), une étude en ouvert à un seul bras, ont évalué l'effet du benralizumab sur la réduction de la corticothérapie d'entretien.
Dans l'Etude 3, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose finale de CO au cours des semaines 24 à 28 par rapport à l'inclusion, tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Le Tableau 5 résume les résultats de l'étude 3.
Tableau 5. Effet du benralizumab sur la réduction de la dose de CO, étude 3
Test de la somme des rangs de Wilcoxon (méthode d'analyse principale)
% médian de réduction de la dose quotidienne de CO par
rapport à l'inclusion (IC à 95 %) 75 (60, 88) 25 (0, 33)
Modèle des risques proportionnels (analyse de sensibilité)
Pourcentage de réduction de la dose de CO à la semaine 28 par rapport à l'inclusion
* Seuls les patients ayant une dose de CO optimisée à l'inclusion de 12,5 mg ou moins étaient éligibles pour obtenir une réduction de 100 % de la dose de CO durant l'étude.
La fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, ACQ-6 et AQLQ(S)+12 ont également été évalués dans l'étude 3 et ont montré des résultats similaires à ceux des études 1 et 2. L'étude 6 a inclus 598 patients adultes présentant un asthme sévère corticodépendant avec un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/μL à l'inclusion ou ≥ 300 cellules/μL au cours des 12 derniers mois si le taux à l'inclusion était < 150 cellules/μL. Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant arrêté la corticothérapie orale tout en maintenant le contrôle de l'asthme et la proportion de patients dont la dose finale de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg tout en maintenant le contrôle de l'asthme et tenant compte de la fonction surrénalienne. La proportion de patients qui ont arrêté la corticothérapie orale d'entretien était de 62,9 %. La proportion de patients pour qui la dose de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg (tout en maintenant le contrôle de l'asthme et non limité par la fonction surrénalienne) était de 81,9 %. Les effets en termes de réduction de la corticothérapie orale étaient similaires quel que soit le taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude (y compris pour les patients avec des éosinophiles sanguins <150 cellules/μL) et ils étaient maintenus sur une période de 24 à 32 semaines. Le taux d'exacerbation annualisé dans l'Etude 6 était comparable à celui rapporté dans les essais précédents.
Etudes d'extension à long terme
L'efficacité et la tolérance à long terme du benralizumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'extension de phase 3 de 56 semaines, BORA (étude 4). L'étude a inclus 2 123 patients, 2 037 adultes et 86 adolescents (âgés de 12 ans et plus) préalablement inclus dans les études 1, 2 et 3. L'étude 4 a évalué l'effet à long terme du benralizumab sur le taux annuel d'exacerbations, la fonction pulmonaire, l'ACQ-6, l'AQLQ(S)+12 et le maintien de la réduction de la corticothérapie orale aux deux schémas posologiques étudiés dans les études précédentes.
Au schéma posologique recommandé, la réduction du taux annuel d'exacerbations observée dans les études 1 et 2 précédentes contrôlées versus placebo (chez les patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l'inclusion et traités par une dose élevée de corticostéroïdes par voie inhalée (CSI)) a été maintenue pendant la deuxième année du traitement (Tableau 6). Chez les patients ayant reçu le benralizumab au cours des études précédentes 1 et 2, 73 % n'ont présenté aucune exacerbation dans l'étude 4 d'extension.
Tableau 6. Exacerbations sur une période de traitement prolongéea
a. Patients entrés dans l'étude 4 à la suite des études précédentes 1 et 2 avec un taux sanguin d'éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l'inclusion traités par une dose élevée de CSI.
b. Les patients sous placebo des études 1 et 2 ont été maintenus sous placebo jusqu'à la fin de l'étude initiale (semaine 48 dans l'étude 1, semaine 56 dans l'étude 2).
c. Durée totale du traitement : 104 – 112 semaines
De même, il a été observé tout au long de l'étude 4 un maintien de l'effet sur la fonction pulmonaire, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 (Tableau 7).
Tableau 7. Changement par rapport aux valeurs initiales de la fonction pulmonaire, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12a
n= nombre de patients pour lesquels les données sont disponibles à un moment donné. DS = déviation standard a. Taux d'éosinophiles à l'inclusion ≥ 300 cellules/μL et corticothérapie inhalée à dose élevée : administration du benralizumab au schéma posologique recommandé.
b. L'analyse intégrant les données de référence des études 1 et 2 comprend les adultes et les adolescents.
c. Analyse intégrant les données à la fin du traitement de l'étude 1 (semaine 48) et de l'étude 2 (semaine 56). d. La fin du traitement pour l'étude 4 était la semaine 48 (dernier point pour les données chez les adultes et les adolescents).
e. L'inclusion est la période avant le traitement par le benralizumab dans les études 1 et 2.
L'efficacité dans l'étude 4 a également été évaluée chez des patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles < 300 cellules/µL à l'inclusion dans les études 1 et 2. Elle était du même ordre que celle observée dans les études 1 et 2.
Le maintien de la réduction de la dose quotidienne de la corticothérapie orale (CSO) a également été observé au cours de l'étude d'extension chez les patients préalablement inclus dans l'étude 3 (Figure
1).
Figure 1. Pourcentage médian de réduction de la dose quotidienne de la corticothérapie orale au cours du temps (Etudes 3 et 4)a
Benra 30 mg toutes les 8 semaines
n
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Etude 3 Etude 4
Po
n =
Semaine(s)
a. Les patients de l'étude 3 initiale ayant poursuivi le traitement par le benralizumab dans l'étude 4. Les patients ont été autorisés à participer à une deuxième étude d'extension après un minimum de 8 semaines dans l'étude 4 sans avoir terminé la période d'extension préalable de 56 semaines.
Dans l'étude 5, une deuxième étude d'extension de tolérance à long terme (voir rubrique 4.8), le taux annualisé d'exacerbations (0,47) chez les patients recevant le schéma posologique approuvé était comparable à celui rapporté dans les précédentes études 1, 2 (0,65) et 4 (0,48).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
L'efficacité du benralizumab a été évaluée dans un essai clinique randomisé de non-infériorité, en double aveugle, contrôlée contre substance active, d'une durée de traitement de 52 semaines, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de GEPA. Un total de 140 patients a été randomisé pour recevoir soit 30 mg de benralizumab, soit 300 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients inclus avaient des antécédents de forme récidivante ou réfractaire de la maladie et recevaient une dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO ; ≥ 7,5 à ≤ 50 mg/jour de prednisolone/prednisone), avec ou sans traitement immunosuppresseur à une dose stable (à l'exclusion du cyclophosphamide). La médiane de la dose quotidienne de CSO était de 10 mg et 36% des patients recevaient un traitement immunosuppresseur. Les doses de CSO ont été réduites selon l'appréciation de l'investigateur. Les patients atteints de GEPA active menaçant un organe ou mettant en jeu le pronostic vital ont été exclus de l'essai.
Rémission
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission, définie par un BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (pas de vascularite active) et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 4 mg/jour, aux semaines 36 et 48. Comme le montre le Tableau 8, le benralizumab a démontré sa non-infériorité par rapport au mépolizumab pour le critère d'évaluation principal. Les résultats pour la durée cumulée en rémission et les composantes de la rémission sont également présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8. Rémission et composantes de la rémission dans la GEPA
N = nombre de patients dans l'analyse.
a. Benralizumab (Benra) 30 mg administrés toutes les 4 semaines.
b. Mépolizumab (Mépo) 300 mg administrés toutes les 4 semaines.
c. Pourcentages ajustés du modèle.
d. Utilisé pour les tests de supériorité.
e. Non formellement testé dans une procédure de test de multiplicité prédéfinie. f. N'a obtenu aucune rémission à aucun moment.
La proportion de patients en rémission au cours des 24 premières semaines de traitement et qui restaient en rémission jusqu'à la semaine 52 était de 42 % pour le benralizumab et de 37 % pour le mépolizumab (différence de taux de réponse de 5,54 %, IC à 95 % : -9,30 ; 20,37, valeur de p 0,46).
En utilisant une définition alternative de rémission avec un BVAS=0 et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 7,5 mg/jour, une efficacité identique entre les groupes a été observée pour ces critères d'évaluation.
Les patients ont atteint le critère principal de rémission dans tous les sous-groupes démographiques et ce quelques soient les caractéristiques des patients à l'inclusion.
Rechute
Le rapport de risque pour le délai avant la première rechute (vascularite, asthme ou naso-sinusienne) était de 0,98 (IC à 95 % : 0,53 ; 1,82, valeur de p nominale 0,95). Une rechute a été observée chez 30 % des patients sous benralizumab et 30 % des patients sous mépolizumab. Le taux de rechutes annualisé était de 0,50 pour les patients recevant du benralizumab versus 0,49 pour les patients recevant du mépolizumab (ratio de taux 1,03 ; IC à 95 % : 0,56 ; 1,90, valeur de p nominale 0,93). Les types de rechute étaient similaires pour les patients recevant du benralizumab ou du mépolizumab.
Corticostéroïdes oraux
La dose quotidienne moyenne de CSO au cours des semaines 48 à 52 est présentée dans le tableau 9. Une réduction de 100 % de la dose de CSO a été observée chez 41 % des patients recevant du benralizumab par rapport à 26 % de ceux recevant du mépolizumab (différence de 15,69 %, IC à 95 % : 0,67, 30,71, valeur de p nominale 0,04).
Tableau 9. Dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux au cours des semaines 48 à 52 dans la GEPA
0 mg 29 (41) 19 (27)
>0 to ≤4,0 mg 19 (27) 30 (43)
N = nombre de patients dans l'analyse.
a. Benralizumab 30 mg administrés toutes les 4 semaines.
b. Mépolizumab 300 mg administrés toutes les 4 semaines.
Questionnaire de contrôle de l'asthme-6 (ACQ-6)
La variation moyenne du ACQ-6 par rapport à la valeur initiale était de -0,57 pour le benralizumab contre -0,61 pour le mépolizumab (différence 0,05, IC à 95 % : -0,18, 0,27, valeur de p nominale
0,67).
Immunogénicité
Au total, une réponse d'anticorps anti-médicament (ADA) apparue sous traitement s'est développée chez 107 des 809 (13 %) patients asthmatiques traités par le benralizumab selon le schéma posologique recommandé, dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés contre placebo ayant évalué l'efficacité sur la réduction des exacerbations, avec des durées de traitement de 48 à 56 semaines. La plupart des anticorps étaient neutralisants et persistants. Les anticorps anti-benralizumab ont été associés à une augmentation de la clairance du benralizumab et une augmentation des taux d'éosinophiles sanguins chez les patients ayant des titres élevés d'ADA comparativement aux patients négatifs pour les anticorps. Dans de rares cas, les taux d'éosinophiles sanguins sont revenus aux valeurs avant traitement. Selon les données de suivi actuellement disponibles, il n'existe pas d'argument pour l'existence d'une association entre les taux d'ADA et l'efficacité ou la tolérance.
Après une deuxième année de traitement de ces patients asthmatiques dans le cadre des études cliniques de phase 3 contrôlées contre placebo, 18 autres patients sur 510 (4 %) présentaient de nouveaux anticorps apparus au cours du traitement. Dans l'ensemble, les taux sont restés stables ou ont diminué au cours de la deuxième année de traitement chez les patients dont les ADA étaient positifs dans les études précédentes. Il n'existe pas d'argument pour l'existence d'une relation entre les taux d'ADA et l'efficacité ou la tolérance.
Chez les patients atteints de GEPA, une réponse ADA apparue au cours du traitement s'est développée chez 6 des 67 patients (9 %) traités par benralizumab au cours de la période de traitement de 52 semaines contrôlée par traitement actif de phase 3. Une activité d'anticorps neutralisants a été détectée chez l'un des patients positifs à l'ADA.
Population pédiatrique
Asthme
Cent-huit adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans les études de phase III (étude 1 : n=53, étude 2 : n=55). Parmi les 108 patients, 46 ont reçu le placebo, 40 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines pour 3 doses, puis une fois toutes les 8 semaines et 22 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines. Dans ces études, le taux d'exacerbations de l'asthme chez les adolescents traités par le benralizumab administré selon le schéma posologique recommandé était de 0,70 (n = 40, IC à 95 % : 0,42, 1,18) contre 0,41 pour le placebo (n = 46, IC à 95 % : 0,23, 0,73) [ratio de taux 1,70, IC à 95 % : 0,78, 3,69].
Les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 86) issus des études 1 et 2 ont poursuivi le traitement par le benralizumab dans l'étude 4 jusqu'à 108 semaines. L'efficacité et la tolérance étaient similaires à celles des études précédentes.
Dans une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique en ouvert, non contrôlée d'une durée de 48 semaines chez un nombre limité de patients âgés de 6 à 11 ans (n = 28) présentant un asthme sévère
non contrôlé, l'amplitude de la diminution des éosinophiles sanguins était similaire à celle des adultes et des adolescents.
Aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité sur l'asthme dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la GEPA (voir la rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le benralizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), afucosylé, anti-éosinophiles. Il se lie spécifiquement à la sous-unité alpha du récepteur humain de l'interleukine 5 (IL-5Rα). Le récepteur de l'IL-5 est spécifiquement exprimé à la surface des éosinophiles et des basophiles. L'absence de fucose dans le fragment Fc du benralizumab se traduit par une affinité élevée pour les récepteurs FcɣRIII présents à la surface des cellules immunitaires effectrices, telles que les cellules tueuses naturelles (NK). Cela provoque l'apoptose des éosinophiles et des basophiles par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) accrue, qui réduit l'inflammation éosinophilique.
Effets pharmacodynamiques
Effet sur les éosinophiles sanguins
Chez les patients asthmatiques, le traitement par le benralizumab entraîne une déplétion presque complète des éosinophiles sanguins dans les 24 heures suivant la première dose, se maintenant tout au long du traitement. La déplétion des éosinophiles sanguins s'accompagne d'une réduction des taux sériques de la neurotoxine dérivée de l'éosinophile (EDN) et de la protéine cationique de l'éosinophile (ECP) et d'une réduction des basophiles sanguins.
Chez les patients atteints de GEPA, la déplétion des éosinophiles sanguins était concordante avec l'effet observé dans les essais sur l'asthme. Une déplétion éosinophilique sanguine a été observée dès
la première analyse, après 1 semaine de traitement, et s'est maintenue tout au long des 52 semaines de traitement.
Effet sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes
L'effet du benralizumab sur les éosinophiles dans les muqueuses des voies aériennes chez les patients asthmatiques ayant un taux élevé d'éosinophiles dans les expectorations (au moins 2,5 %) a été évalué dans une étude clinique de phase 1, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 12 semaines, menée avec le benralizumab 100 ou 200 mg administrés par voie sous-cutanée. Dans cette étude, une réduction médiane par rapport à l'inclusion des éosinophiles de la muqueuse des voies aériennes de 96 % a été observée dans le groupe traité par le benralizumab contre 47 % dans le groupe placebo (p = 0,039).
Efficacité clinique
Asthme
L'efficacité du benralizumab a été évaluée dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, d'une durée allant de 28 à 56 semaines, conduites chez des patients âgés de 12 à 75 ans.
Dans ces études, le benralizumab était administré à une dose de 30 mg une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 4 ou 8 semaines par la suite en traitement additionnel au traitement de fond, et a été évalué comparativement au placebo.
Les deux études ayant évalué l'effet du traitement sur les exacerbations, SIROCCO (étude 1) et CALIMA (étude 2), ont inclus un total de 2 510 patients présentant un asthme non contrôlé sévère, avec 64 % de femmes et un âge moyen de 49 ans. A l'inclusion, les patients avaient un antécédent d'au moins 2 épisodes d'exacerbation de l'asthme (moyenne de 3) au cours des 12 derniers mois nécessitant de recourir à un traitement par corticoïdes oraux ou systémiques, un score du questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-6) de 1,5 ou plus lors de la sélection et une fonction pulmonaire altérée (volume expiratoire maximal par seconde [VEMS] théorique moyen pré-bronchodilatateur de 57,5 %) malgré un traitement régulier par corticoïdes inhalés (CI) à fortes doses (étude 1) ou par CI à doses moyennes ou fortes (étude 2) et un β-agoniste de longue durée d'action (LABA). Au moins un traitement de fond additionnel était administré à respectivement 51 % et 41 % de ces patients.
L'étude ayant évalué la réduction des doses de corticoïdes oraux (CO), ZONDA (étude 3), a inclus un total de 220 patients asthmatiques (61 % de femmes, âge moyen 51 ans). Ils étaient traités quotidiennement par des CO (8 à 40 mg par jour ; médiane de 10 mg) en plus de l'utilisation régulière de CI à fortes doses et de LABA avec au moins un traitement de fond additionnel afin de maintenir le contrôle de leur asthme dans 53 % des cas. L'étude a inclus une période préliminaire de 8 semaines au cours de laquelle le CO a été diminué jusqu'à la dose minimale efficace sans perdre le contrôle de l'asthme. Les patients avaient un nombre d'éosinophiles dans le sang ≥150 cellules/µL et un antécédent d'au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents.
Si deux schémas posologiques ont été étudiés dans les essais 1, 2 et 3, le schéma posologique recommandé pour le benralizumab est une administration une fois toutes les 4 semaines pour les 3 premières doses, puis une fois toutes les 8 semaines par la suite (voir rubrique 4.2) car aucun bénéfice additionnel n'était observé avec une administration plus fréquente. Les résultats résumés ci-dessous sont ceux retenus pour le schéma posologique recommandé.
Études sur les exacerbations
Le critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives chez les patients avec un nombre d'éosinophiles sanguins à l'inclusion
≥ 300 cellules/µL, traités par CI à fortes doses et LABA. Une exacerbation de l'asthme cliniquement significative a été définie comme une aggravation de l'asthme imposant l'utilisation de corticoïdes
oraux/systémiques pendant au moins 3 jours et/ou une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences imposant l'utilisation de corticoïdes oraux/systémiques. Pour les patients recevant une corticothérapie orale d'entretien par corticoïdes oraux, elle a été définie comme une augmentation temporaire des corticoïdes oraux/systémiques stables pendant au moins 3 jours ou l'injection d'une dose unique de corticoïdes retard.
Dans les deux études, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions significatives des taux annuels d'exacerbations comparativement au placebo chez les patients ayant un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL. De plus, un bénéfice était observé en termes de variation du VEMS moyen par rapport à l'inclusion dès 4 semaines, et s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement (Tableau 2).
Des réductions des taux d'exacerbations ont été observées quel que soit le taux initial d'éosinophiles. Toutefois, l'augmentation du taux d'éosinophiles à l'inclusion a été identifiée comme un facteur prédictif potentiel d'amélioration de la réponse au traitement, en particulier pour le VEMS.
Tableau 2. Résultats des taux annuels d'exacerbations et de fonction pulmonaire à la fin du traitement de l'étude 1 et 2 en fonction du taux d'éosinophiles
| Étude 1 | Étude 2 | |||
| Benralizumab | Placebo | Benralizumab | Placebo | |
| Taux sanguin d'éosinophiles ≥300 cellules/μLa |
n =267 | n =267 | n =239 | n =248 |
| Exacerbations cliniquement significatives | ||||
| Taux | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Différence | -0,78 | -0,29 | ||
| Ratio des taux (IC à 95 %) | 0,49 (0,37, 0,64) | 0,72 (0,54, 0,95) | ||
| Valeur de p | <0,001 | 0,019 | ||
| VEMS pré-bronchodilatateur (L) | ||||
| Valeur moyenne à l'inclusion |
1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Amélioration par rapport à l'inclusion |
0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Différence (IC à 95 %) | 0,159 (0,068, 0,249) | 0,116 (0,028, 0,204) | ||
| Valeur p | 0,001 | 0,010 | ||
| Taux sanguin d'éosinophiles <300 cellules/μLb |
n =131 | n =140 | n =125 | n =122 |
| Exacerbations cliniquement significatives | ||||
| Taux | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Différence | -0,23 | -0,55 | ||
| Ratio de taux (IC à 95 %) | 0,83 (0,59, 1,16) | 0,60 (0,42, 0,86) | ||
| VEMS pré-bronchodilatateur (L) | ||||
| Variation moyenne | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Différence (IC à 95 %) | 0,102 (-0,003, 0,208) | -0,015 (-0,127, 0,096) | ||
a. Population en intention de traiter (patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥300 cellules/μL). b. Puissance insuffisante pour détecter une différence de traitement chez les patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles <300 cellules/μL.
Le regroupement des données issues des études 1 et 2 a montré une réduction numériquement supérieure du taux d'exacerbations et des améliorations supérieures du VEMS lorsque le taux sanguin d'éosinophiles à l'inclusion était augmenté.
Le taux d'exacerbations imposant une hospitalisation et/ou une consultation aux urgences pour les patients recevant le benralizumab comparativement au placebo dans l'étude 1 était de 0,09 contre 0,25 (ratio de taux 0,37, IC à 95 % : 0,20, 0,67, p≤0,001) et dans l'étude 2 était de 0,12 contre 0,10 (ratio de taux 1,23, IC à 95 % : 0,64, 2,35, p = 0,538). Dans l'étude 2, le nombre d'événements dans le bras de traitement par placebo était trop faible pour permettre des conclusions concernant les exacerbations imposant une hospitalisation ou une consultation aux urgences.
Dans les études 1 et 2, les patients recevant le benralizumab ont présenté des réductions statistiquement significatives des symptômes d'asthme (score d'asthme total) comparativement aux patients recevant le placebo. Une amélioration similaire en faveur du benralizumab a été observée pour l'ACQ-6 et le questionnaire standardisé de qualité de vie dans l'asthme pour les 12 ans et plus (AQLQ(S)+12) (Tableau 3).
Tableau 3. Différence entre traitement de variation moyenne du score total de symptômes d'asthme, ACQ-6 et AQLQ(S)+12 à la fin du traitement, par rapport à l'inclusion - Patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL
| Étude 1 | Étude 2 | |||
| Benralizumab (na=267) |
Placebo (na=267) |
Benralizumab (na=239) |
Placebo (na=248) |
|
| Score total des symptômes d'asthmeb | ||||
| Valeur moyenne à l'inclusion |
2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Amélioration par rapport à l'inclusion |
-1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Différence (IC à 95 %) | -0,25 (-0,45, -0,06) | -0,23 (-0,43, -0,04) | ||
| Valeur p | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Valeur moyenne à l'inclusion |
2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Amélioration par rapport à l'inclusion |
-1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Différence (IC à 95 %) | -0,29 (-0,48, -0,10) | -0,25 (-0,44, -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Valeur moyenne à l'inclusion |
3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Amélioration par rapport à l'inclusion |
1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Différence (IC à 95 %) | 0,30 (0,10, 0,50) | 0,24 (0,04, 0,45) | ||
a. Le nombre de patients (n) varie légèrement en raison du nombre de patients pour qui des données étaient disponibles pour chaque variable. Résultats fournis basés sur les dernières données disponibles pour chaque variable.
b. Échelle des symptômes d'asthme : score total de 0 (minimum) à 6 (maximum) ; scores de symptômes d'asthme diurnes et nocturnes de 0 (minimum) à 3 (maximum). Les scores diurnes et nocturnes individuels étaient similaires.
Analyses en sous-groupes par antécédents d'exacerbation
Les analyses en sous-groupes des études 1 et 2 ont identifié les antécédents d'exacerbations comme prédicteurs potentiels du bénéfice du traitement. Considérés seuls ou en association avec les taux sanguins d'éosinophiles à l'inclusion, ces facteurs peuvent en outre identifier les patients susceptibles d'obtenir une meilleure réponse au traitement par benralizumab (Tableau 4).
Tableau 4. Taux d'exacerbations et fonction pulmonaire (VEMS) à la fin du traitement en fonction du nombre d'exacerbations au cours de l'année précédente - Patients sous CI à forte dose et éosinophiles sanguins ≥ 300 cellules/μL
| Étude 1 | Étude 2 | |||
| Benralizumab (N=267) |
Placebo (N=267) |
Benralizumab (N=239) |
Placebo (N=248) |
|
| 2 exacerbations à l'inclusion | ||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
| Taux d'exacerbations |
0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| Différence | -0,47 | 0,01 | ||
| Ratio de taux (IC à 95 %) |
0,55 (0,37, 0,80) | 1,01 (0,70, 1,46) | ||
| Variation moyenne du VEMS pré- bronchodilatateur |
0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| Différence (IC à 95 %) |
0,113 (-0,002, 0,228) | 0,029 (-0,079, 0,137) | ||
| 3 exacerbations ou plus à l'inclusion | ||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
| Taux d'exacerbations |
0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| Différence | -1,28 | -0,84 | ||
| Ratio de taux (IC à 95 %) |
0,43 (0,29, 0,63) | 0,49 (0,33, 0,74) | ||
| Variation moyenne du VEMS pré- bronchodilatateur |
0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| Différence (IC à 95 %) |
0,235 (0,088, 0,382) | 0,265 (0,115, 0,415) | ||
Études de réduction de la dose de corticoïdes oraux
ZONDA (Etude 3), une étude contrôlée contre placebo, et PONENTE (Etude 6), une étude en ouvert à un seul bras, ont évalué l'effet du benralizumab sur la réduction de la corticothérapie d'entretien.
Dans l'Etude 3, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose finale de CO au cours des semaines 24 à 28 par rapport à l'inclusion, tout en maintenant le contrôle de l'asthme. Le Tableau 5 résume les résultats de l'étude 3.
Tableau 5. Effet du benralizumab sur la réduction de la dose de CO, étude 3
| Benralizumab (N=73) |
Placebo (N=75) |
Test de la somme des rangs de Wilcoxon (méthode d'analyse principale)
% médian de réduction de la dose quotidienne de CO par
rapport à l'inclusion (IC à 95 %) 75 (60, 88) 25 (0, 33)
| Test de la somme des rangs de Wilcoxon, valeur de p | < 0,001 |
Modèle des risques proportionnels (analyse de sensibilité)
Pourcentage de réduction de la dose de CO à la semaine 28 par rapport à l'inclusion
| Réduction ≥ 90 % | 27 (37 %) | 9 (12 %) |
| Réduction ≥ 75 % | 37 (51 %) | 15 (20 %) |
| Réduction ≥ 50 % | 48 (66 %) | 28 (37 %) |
| Réduction >0 % | 58 (79 %) | 40 (53 %) |
| Pas de variation ou de diminution de la dose de CO | 15 (21 %) | 35 (47 %) |
| Odds ratio (IC à 95 %) | 4,12 (2,22, 7,63) | |
| Réduction de la dose quotidienne de CO à 0 mg/jour* | 22 (52 %) | 8 (19 %) |
| Odds ratio (IC à 95 %) | 4,19 (1,58, 11,12) | |
| Réduction de la dose quotidienne de CO à ≤5 mg/jour | 43 (59%) | 25 (33%) |
| Odds ratio (IC à 95 %) | 2,74 (1,41, 5,31) | |
| Taux d'exacerbations | 0,54 | 1,83 |
| Rate ratio (IC à 95%) | 0,30 (0,17, 0,53) | |
| Taux d'exacerbations imposant une hospitalisation/consultation aux urgences |
0,02 | 0,32 |
| Ratio de taux (IC à 95 %) | 0,07 (0,01, 0,63) |
* Seuls les patients ayant une dose de CO optimisée à l'inclusion de 12,5 mg ou moins étaient éligibles pour obtenir une réduction de 100 % de la dose de CO durant l'étude.
La fonction pulmonaire, le score des symptômes d'asthme, ACQ-6 et AQLQ(S)+12 ont également été évalués dans l'étude 3 et ont montré des résultats similaires à ceux des études 1 et 2. L'étude 6 a inclus 598 patients adultes présentant un asthme sévère corticodépendant avec un taux d'éosinophiles sanguins ≥ 150 cellules/μL à l'inclusion ou ≥ 300 cellules/μL au cours des 12 derniers mois si le taux à l'inclusion était < 150 cellules/μL. Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant arrêté la corticothérapie orale tout en maintenant le contrôle de l'asthme et la proportion de patients dont la dose finale de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg tout en maintenant le contrôle de l'asthme et tenant compte de la fonction surrénalienne. La proportion de patients qui ont arrêté la corticothérapie orale d'entretien était de 62,9 %. La proportion de patients pour qui la dose de corticoïdes oraux était inférieure ou égale à 5 mg (tout en maintenant le contrôle de l'asthme et non limité par la fonction surrénalienne) était de 81,9 %. Les effets en termes de réduction de la corticothérapie orale étaient similaires quel que soit le taux d'éosinophiles sanguins à l'inclusion dans l'étude (y compris pour les patients avec des éosinophiles sanguins <150 cellules/μL) et ils étaient maintenus sur une période de 24 à 32 semaines. Le taux d'exacerbation annualisé dans l'Etude 6 était comparable à celui rapporté dans les essais précédents.
Etudes d'extension à long terme
L'efficacité et la tolérance à long terme du benralizumab ont été évaluées dans le cadre d'une étude d'extension de phase 3 de 56 semaines, BORA (étude 4). L'étude a inclus 2 123 patients, 2 037 adultes et 86 adolescents (âgés de 12 ans et plus) préalablement inclus dans les études 1, 2 et 3. L'étude 4 a évalué l'effet à long terme du benralizumab sur le taux annuel d'exacerbations, la fonction pulmonaire, l'ACQ-6, l'AQLQ(S)+12 et le maintien de la réduction de la corticothérapie orale aux deux schémas posologiques étudiés dans les études précédentes.
Au schéma posologique recommandé, la réduction du taux annuel d'exacerbations observée dans les études 1 et 2 précédentes contrôlées versus placebo (chez les patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l'inclusion et traités par une dose élevée de corticostéroïdes par voie inhalée (CSI)) a été maintenue pendant la deuxième année du traitement (Tableau 6). Chez les patients ayant reçu le benralizumab au cours des études précédentes 1 et 2, 73 % n'ont présenté aucune exacerbation dans l'étude 4 d'extension.
Tableau 6. Exacerbations sur une période de traitement prolongéea
| Placebob (N=338) |
Benralizumab (N=318) |
|||
| Etudes 1 & 2 | Etudes 1 & 2 | Etude 4 | Etudes 1, 2 & 4c | |
| Taux d'exacerbations |
1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Patients entrés dans l'étude 4 à la suite des études précédentes 1 et 2 avec un taux sanguin d'éosinophiles ≥ 300 cellules/μL à l'inclusion traités par une dose élevée de CSI.
b. Les patients sous placebo des études 1 et 2 ont été maintenus sous placebo jusqu'à la fin de l'étude initiale (semaine 48 dans l'étude 1, semaine 56 dans l'étude 2).
c. Durée totale du traitement : 104 – 112 semaines
De même, il a été observé tout au long de l'étude 4 un maintien de l'effet sur la fonction pulmonaire, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12 (Tableau 7).
Tableau 7. Changement par rapport aux valeurs initiales de la fonction pulmonaire, l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12a
| Etudes 1 & 2 Inclusionb |
Etudes 1 & 2 Fin du traitementc |
Etude 4 Fin du traitementd |
|
| VEMS pré-bronchodilatateur (L) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Valeur moyenne à l'inclusion (DS) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
| Différence par rapport à l'inclusion (DS) e |
-- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Valeur moyenne à l'inclusion (DS) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
| Différence par rapport à l'inclusion (DS) e |
-- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Valeur moyenne à l'inclusion (DS) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
| Différence par rapport à l'inclusion (DS) e |
-- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n= nombre de patients pour lesquels les données sont disponibles à un moment donné. DS = déviation standard a. Taux d'éosinophiles à l'inclusion ≥ 300 cellules/μL et corticothérapie inhalée à dose élevée : administration du benralizumab au schéma posologique recommandé.
b. L'analyse intégrant les données de référence des études 1 et 2 comprend les adultes et les adolescents.
c. Analyse intégrant les données à la fin du traitement de l'étude 1 (semaine 48) et de l'étude 2 (semaine 56). d. La fin du traitement pour l'étude 4 était la semaine 48 (dernier point pour les données chez les adultes et les adolescents).
e. L'inclusion est la période avant le traitement par le benralizumab dans les études 1 et 2.
L'efficacité dans l'étude 4 a également été évaluée chez des patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles < 300 cellules/µL à l'inclusion dans les études 1 et 2. Elle était du même ordre que celle observée dans les études 1 et 2.
Le maintien de la réduction de la dose quotidienne de la corticothérapie orale (CSO) a également été observé au cours de l'étude d'extension chez les patients préalablement inclus dans l'étude 3 (Figure
1).
Figure 1. Pourcentage médian de réduction de la dose quotidienne de la corticothérapie orale au cours du temps (Etudes 3 et 4)a
Benra 30 mg toutes les 8 semaines
n
tio
uc
réd
de
ian
ed
e m
tag
cen
ur
Etude 3 Etude 4
Po
n =
Semaine(s)
a. Les patients de l'étude 3 initiale ayant poursuivi le traitement par le benralizumab dans l'étude 4. Les patients ont été autorisés à participer à une deuxième étude d'extension après un minimum de 8 semaines dans l'étude 4 sans avoir terminé la période d'extension préalable de 56 semaines.
Dans l'étude 5, une deuxième étude d'extension de tolérance à long terme (voir rubrique 4.8), le taux annualisé d'exacerbations (0,47) chez les patients recevant le schéma posologique approuvé était comparable à celui rapporté dans les précédentes études 1, 2 (0,65) et 4 (0,48).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
L'efficacité du benralizumab a été évaluée dans un essai clinique randomisé de non-infériorité, en double aveugle, contrôlée contre substance active, d'une durée de traitement de 52 semaines, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de GEPA. Un total de 140 patients a été randomisé pour recevoir soit 30 mg de benralizumab, soit 300 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients inclus avaient des antécédents de forme récidivante ou réfractaire de la maladie et recevaient une dose stable de corticostéroïdes oraux (CSO ; ≥ 7,5 à ≤ 50 mg/jour de prednisolone/prednisone), avec ou sans traitement immunosuppresseur à une dose stable (à l'exclusion du cyclophosphamide). La médiane de la dose quotidienne de CSO était de 10 mg et 36% des patients recevaient un traitement immunosuppresseur. Les doses de CSO ont été réduites selon l'appréciation de l'investigateur. Les patients atteints de GEPA active menaçant un organe ou mettant en jeu le pronostic vital ont été exclus de l'essai.
Rémission
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission, définie par un BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (pas de vascularite active) et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 4 mg/jour, aux semaines 36 et 48. Comme le montre le Tableau 8, le benralizumab a démontré sa non-infériorité par rapport au mépolizumab pour le critère d'évaluation principal. Les résultats pour la durée cumulée en rémission et les composantes de la rémission sont également présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8. Rémission et composantes de la rémission dans la GEPA
| Rémission (CSO≤4 mg/jour + BVAS=0) |
CSO≤4 mg/jour | BVAS=0 | ||||
| Benraa N=70 |
Mépob N=70 |
Benraa N=70 |
Mépob N=70 |
Benraa N=70 |
Mépob N=70 |
|
| Patients en rémission aux Semaines 36 et 48 | ||||||
| Patients, n (%)c | 40 (58) | 40 (57) | 42 (61) | 41 (58) | 58 (83) | 59 (84) |
| Différences de taux de rémission (%)c (IC à 95 %) (valeur de p) |
1,21 (-14,12 ; 16,53) (0,88)d |
2,64 (-12,67 ; 17,95) (0,74)d e |
-1,17 (-13,27 ; 10,94) (0,85)d e |
|||
| Durée cumulée sur 52 semaines, n (%) | ||||||
| 0 semainesf > 0 à < 12 semaines De 12 à < 24 semaines De 24 à < 36 semaines ≥ 36 semaines |
9 (13) 13 (19) 8 (11) 20 (29) 20 (29) |
15 (21) 10 (14) 8 (11) 19 (27) 18 (26) |
9 (13) 11 (16) 9 (13) 19 (27) 22 (31) |
12 (17) 12 (17) 8 (11) 18 (26) 20 (29) |
0 0 2 (3) 6 (9) 62 (89) |
0 2 (3) 2 (3) 7 (10) 59 (84) |
N = nombre de patients dans l'analyse.
a. Benralizumab (Benra) 30 mg administrés toutes les 4 semaines.
b. Mépolizumab (Mépo) 300 mg administrés toutes les 4 semaines.
c. Pourcentages ajustés du modèle.
d. Utilisé pour les tests de supériorité.
e. Non formellement testé dans une procédure de test de multiplicité prédéfinie. f. N'a obtenu aucune rémission à aucun moment.
La proportion de patients en rémission au cours des 24 premières semaines de traitement et qui restaient en rémission jusqu'à la semaine 52 était de 42 % pour le benralizumab et de 37 % pour le mépolizumab (différence de taux de réponse de 5,54 %, IC à 95 % : -9,30 ; 20,37, valeur de p 0,46).
En utilisant une définition alternative de rémission avec un BVAS=0 et une dose de prednisolone/prednisone ≤ 7,5 mg/jour, une efficacité identique entre les groupes a été observée pour ces critères d'évaluation.
Les patients ont atteint le critère principal de rémission dans tous les sous-groupes démographiques et ce quelques soient les caractéristiques des patients à l'inclusion.
Rechute
Le rapport de risque pour le délai avant la première rechute (vascularite, asthme ou naso-sinusienne) était de 0,98 (IC à 95 % : 0,53 ; 1,82, valeur de p nominale 0,95). Une rechute a été observée chez 30 % des patients sous benralizumab et 30 % des patients sous mépolizumab. Le taux de rechutes annualisé était de 0,50 pour les patients recevant du benralizumab versus 0,49 pour les patients recevant du mépolizumab (ratio de taux 1,03 ; IC à 95 % : 0,56 ; 1,90, valeur de p nominale 0,93). Les types de rechute étaient similaires pour les patients recevant du benralizumab ou du mépolizumab.
Corticostéroïdes oraux
La dose quotidienne moyenne de CSO au cours des semaines 48 à 52 est présentée dans le tableau 9. Une réduction de 100 % de la dose de CSO a été observée chez 41 % des patients recevant du benralizumab par rapport à 26 % de ceux recevant du mépolizumab (différence de 15,69 %, IC à 95 % : 0,67, 30,71, valeur de p nominale 0,04).
Tableau 9. Dose quotidienne moyenne de corticostéroïdes oraux au cours des semaines 48 à 52 dans la GEPA
| Nombre (%) de patients | |
| Benralizumaba (N=70) | Mépolizumabb (N=70) |
0 mg 29 (41) 19 (27)
>0 to ≤4,0 mg 19 (27) 30 (43)
| >4,0 to ≤7,5 mg >7,5 mg |
15 (21) 7 (10) |
13 (19) 8 (11) |
N = nombre de patients dans l'analyse.
a. Benralizumab 30 mg administrés toutes les 4 semaines.
b. Mépolizumab 300 mg administrés toutes les 4 semaines.
Questionnaire de contrôle de l'asthme-6 (ACQ-6)
La variation moyenne du ACQ-6 par rapport à la valeur initiale était de -0,57 pour le benralizumab contre -0,61 pour le mépolizumab (différence 0,05, IC à 95 % : -0,18, 0,27, valeur de p nominale
0,67).
Immunogénicité
Au total, une réponse d'anticorps anti-médicament (ADA) apparue sous traitement s'est développée chez 107 des 809 (13 %) patients asthmatiques traités par le benralizumab selon le schéma posologique recommandé, dans les essais cliniques de phase 3 contrôlés contre placebo ayant évalué l'efficacité sur la réduction des exacerbations, avec des durées de traitement de 48 à 56 semaines. La plupart des anticorps étaient neutralisants et persistants. Les anticorps anti-benralizumab ont été associés à une augmentation de la clairance du benralizumab et une augmentation des taux d'éosinophiles sanguins chez les patients ayant des titres élevés d'ADA comparativement aux patients négatifs pour les anticorps. Dans de rares cas, les taux d'éosinophiles sanguins sont revenus aux valeurs avant traitement. Selon les données de suivi actuellement disponibles, il n'existe pas d'argument pour l'existence d'une association entre les taux d'ADA et l'efficacité ou la tolérance.
Après une deuxième année de traitement de ces patients asthmatiques dans le cadre des études cliniques de phase 3 contrôlées contre placebo, 18 autres patients sur 510 (4 %) présentaient de nouveaux anticorps apparus au cours du traitement. Dans l'ensemble, les taux sont restés stables ou ont diminué au cours de la deuxième année de traitement chez les patients dont les ADA étaient positifs dans les études précédentes. Il n'existe pas d'argument pour l'existence d'une relation entre les taux d'ADA et l'efficacité ou la tolérance.
Chez les patients atteints de GEPA, une réponse ADA apparue au cours du traitement s'est développée chez 6 des 67 patients (9 %) traités par benralizumab au cours de la période de traitement de 52 semaines contrôlée par traitement actif de phase 3. Une activité d'anticorps neutralisants a été détectée chez l'un des patients positifs à l'ADA.
Population pédiatrique
Asthme
Cent-huit adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans les études de phase III (étude 1 : n=53, étude 2 : n=55). Parmi les 108 patients, 46 ont reçu le placebo, 40 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines pour 3 doses, puis une fois toutes les 8 semaines et 22 ont reçu le benralizumab une fois toutes les 4 semaines. Dans ces études, le taux d'exacerbations de l'asthme chez les adolescents traités par le benralizumab administré selon le schéma posologique recommandé était de 0,70 (n = 40, IC à 95 % : 0,42, 1,18) contre 0,41 pour le placebo (n = 46, IC à 95 % : 0,23, 0,73) [ratio de taux 1,70, IC à 95 % : 0,78, 3,69].
Les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 86) issus des études 1 et 2 ont poursuivi le traitement par le benralizumab dans l'étude 4 jusqu'à 108 semaines. L'efficacité et la tolérance étaient similaires à celles des études précédentes.
Dans une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique en ouvert, non contrôlée d'une durée de 48 semaines chez un nombre limité de patients âgés de 6 à 11 ans (n = 28) présentant un asthme sévère
non contrôlé, l'amplitude de la diminution des éosinophiles sanguins était similaire à celle des adultes et des adolescents.
Aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité sur l'asthme dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA)
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le benralizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la GEPA (voir la rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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