Fabrazyme 35 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres produits à visée digestive et métabolique, enzymes.
Code ATC : A16AB04.
Maladie de Fabry
La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire hétérogène et multisystémique, qui touche à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en -galactosidase. L'activité réduite ou nulle de l'-galactosidase se traduit par la présence de concentrations élevées de GL-3 et de sa forme soluble associée lyso-GL-3 dans le plasma ainsi qu'une une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques mettant en jeu le pronostic vital du patient en raison des complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires.
Mécanisme d'action
L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour supprimer le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
Après la perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement au travers des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans deux études chez des enfants, une étude de recherche de dose, deux études contrôlées contre placebo en double aveugle, une étude d'extension en ouvert chez des patients hommes et femmes, et la littérature scientifique publiée.
Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses. L'élimination plasmatique du GL-3 s'est avérée liée à la dose administrée, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées liées à la dose administrée.
Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo sur 58 patients atteints de la maladie de Fabry, avec un phénotype classique (56 hommes et 2 femmes), l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette élimination a été obtenue chez 69 % (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001). Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,001). Une élimination prolongée du GL-3 de l'endothélium vasculaire rénal sous traitement à l'agalsidase bêta a aussi été démontrée lors de l'extension de cet essai en ouvert. Cette élimination a été atteinte chez 47 des 49 patients (96 %) disposant d'informations au 6^e mois, et chez 8 patients sur 8 (100 %) disposant d'informations à la fin de l'étude (jusqu'à un total de 5 années de traitement). L'élimination du GL-3 a aussi été obtenue dans plusieurs autres types de cellules rénales. Les concentrations plasmatiques de GL-3 ont été rapidement normalisées avec le traitement et sont restées normales jusqu'à 5 ans.
La fonction rénale, mesurée par le taux de filtration glomérulaire et la créatinine sérique, ainsi que la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. Cependant, l'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a été limité chez certains patients présentant une maladie rénale avancée.
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'effet sur les signes et symptômes neurologiques, les résultats indiquent aussi que les patients peuvent obtenir une réduction de la douleur et une qualité de vie améliorée lors d'un traitement enzymatique de substitution.
Une autre étude contrôlée contre placebo a été réalisée en double aveugle sur 82 patients atteints de la maladie de Fabry, avec un phénotype classique (72 hommes et 10 femmes) pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'une affection rénale, cardiaque ou cérébrovasculaire ou de décès. Le taux des événements cliniques était nettement plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque = 53 % de la population en intention de traiter (p=0,0577) ; réduction du risque = 61 % de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était identique pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n=89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influençent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre ces groupes doivent de ce fait être réalisées avec précaution.
Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (eDFG), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p<0 ,05). Les diminutions annuelles de l'eDFG ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du « Canadian Fabry Disease Initiative Registry ».
Dans les études observationnelles une augmentation des symptomes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'algalsidase bêta a été diminuée.
De plus, dans le suivi post-commercialisation, des informations ont été recueillies auprès de patients ayant été traités avec Fabrazyme à une dose initiale de 1 mg/kg toutes les 2 semaines puis à dose réduite pendant une période prolongée. Chez certains patients, l'aggravation de certains des symptômes suivants a été spontanément rapportée : douleur, paresthésie et diarrhée, ainsi que des symptômes cardiaques, rénaux et des symptômes liés au système nerveux central. Ces symptômes sont compatibles avec une progression de la maladie de Fabry sous-jacente.
Dans une analyse conduite à partir du Registre Fabry, les incidences (95% d'intervalle de confiance) du premier évènement clinique sévère chez les patients hommes atteints de la forme classique de Maladie de Fabry traités par Fabrazyme, et présentant de façon soutenue des titres d'anticorps IgG contre l'agalsidase bêta étaient de 43,98 (18,99 ; 86,66), 48,60 (32,03 ; 70,70), et 56,07 (30,65 ; 94,07)
pour 1000 patients-années dans les groupes de titre maximal faible, moyen et élevé, respectivement. Les différences observées n'étaient pas statistiquement significatives.
Population pédiatrique
Dans une étude pédiatrique en ouvert, seize patients atteints de la maladie de Fabry (14 garçons et 2 filles, âgés de 8 à 16 ans) ont été traités pendant un an à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. L'élimination du GL-3 de l'endothélium vasculaire cutané superficiel a été obtenue chez tous les patients qui avaient une surcharge en GL-3 à l'inclusion. Les 2 filles avaient initialement peu ou pas de surcharge en GL-3 dans l'endothélium vasculaire cutané superficiel, ce qui rend cette conclusion applicable uniquement aux patients de sexe masculin.
Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients : chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix (10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.