Fabhalta 200 mg, gélule

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, code ATC : L04AJ08.
Mécanisme d'action
L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément qui cible le facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie alterne. L'inhibition du FB dans la voie alterne de la cascade du complément empêche l'activation de la C3 convertase et la formation ultérieure de la C5 convertase pour contrôler à la fois l'hémolyse extravasculaire (HEV) médiée par le C3 et l'hémolyse intravasculaire (HIV) médiée par la partie terminale du complément.
Effets pharmacodynamiques
Le début de l'inhibition de la voie alterne du complément, mesuré à l'aide d'un test ex vivo de la voie alternative, les niveaux de Bb (fragment b du facteur B) et les niveaux plasmatiques de C5b-9, était ≤2 heures après une seule dose d'iptacopan chez des volontaires sains.
Un effet comparable à l'iptacopan a été observé chez les patients atteints d'HPN préalablement exposés à des agents anti-C5 et chez les patients naïfs de traitement.
Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit la LDH de >60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et cet effet s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des volontaires sains, des doses uniques supra-thérapeutiques de l'iptacopan allant jusqu'à 1 200 mg (soit une exposition plus de 4 fois supérieure à celle atteinte avec la dose de 200 mg deux fois par jour) n'ont pas eu d'effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans deux études de phase III multicentrique, ouverte, de 24 semaines : une étude contrôlée par un comparateur actif (APPLY-PNH) et une étude mono-bras (APPOINT-PNH).
APPLY-PNH : patients atteints d'HPN ayant reçu un traitement anti-C5
APPLY-PNH a inclus des patients adultes atteints d'HPN (taille des clones de GR ≥10%) présentant une anémie résiduelle (hémoglobine <10 g/dL) malgré un traitement antérieur à une dose stable par un traitement anti-C5 (soit éculizumab ou ravulizumab) pendant au moins 6 mois avant la randomisation.
Les patients (N=97) ont été randomisés selon un ratio de 8:5 pour recevoir 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (N = 62) ou pour poursuivre le traitement anti-C5 (éculizumab N=23 ; ou ravulizumab N=12) pendant toute la durée de la période contrôlée randomisée (PCR) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du traitement anti-C5 antérieur et des antécédents de transfusion au cours des 6 derniers mois.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les groupes de traitement. À l'état initial, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 51,7 (16,9) ans (intervalle 22-84) et 49,8 (16,7) ans (intervalle 20-82) respectivement dans les groupes iptacopan et anti-C5, et 69% des patients étaient de sexe féminin dans les deux groupes. La moyenne (ET) du taux d'hémoglobine était de 8,9 (0,7) g/dL et 8,9 (0,9) g/dL respectivement dans le groupe iptacopan et anti-C5. Cinquante-sept pour cent (groupe iptacopan) et 60% (groupe anti-C5) des patients ont reçu au moins une transfusion dans les 6 mois précédant la randomisation. Parmi eux, la moyenne (ET) du nombre de transfusions était de 3,1 (2,6) et 4,0 (4,3) respectivement dans le groupe iptacopan et anti-C5. La moyenne (ET) du taux de LDH était de 269,1 (70,1) U/L dans le groupe iptacopan et 272,7 (84,8) U/L dans le groupe anti-C5. La moyenne (ET) du nombre absolu de réticulocytes était de 193,2 (83,6) 10⁹/L dans le groupe iptacopan et 190,6 (80,9) 10⁹/L dans le groupe anti-C5. La moyenne (ET) de la taille totale du clone HPN sur les GR (Type II + III) était 64,6% (27,5%) dans le groupe iptacopan et 57,4% (29,7%) dans le groupe anti-C5.
Au cours de la PCR, 1 patiente du groupe iptacopan a interrompu le traitement en raison d'une grossesse ; aucun patient du groupe anti-C5 n'a interrompu le traitement.
L'évaluation de l'efficacité reposait sur l'évaluation de deux critères principaux visant à démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux anti-C5 sur la réponse hématologique après 24 semaines de traitement, sans recours à une transfusion, en évaluant la proportion de patients présentant :1) une augmentation soutenue de ≥2 g/dL des taux d'hémoglobine depuis l'état initial (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) des taux d'hémoglobine ≥12 g/dL maintenus.
L'iptacopan a démontré sa supériorité par rapport au traitement par anti-C5 sur les deux critères d'évaluation principaux, ainsi que sur plusieurs critères d'évaluation secondaires comprenant les transfusions évitées, les évolutions des taux d'hémoglobine depuis l'état initial, les scores FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) – fatigue, le nombre absolu de réticulocytes et le taux annualisé de crises hémolytiques (voir tableau 2).
L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé dès le 7^ème jour et s'est maintenu pendant l'étude (voir figure 1).
Tableau 2 Résultats d'efficacité sur la période contrôlée randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH

Critères d'évaluation	Iptacopan (N = 62)	Anti-C5 (N = 35)	Différence (IC à 95%) Valeur de p
Critères d'évaluation principaux
Nombre de patients avec une amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation soutenue des taux d'hémoglobine ≥2 g/dL depuis l'état initiala sans recours aux transfusions). Taux de réponsec (%)	51/60b 82,3	0/35b 2,0	80,2 (71,2 ; 87,6) <0,0001
Nombre de patients atteignant un taux d'hémoglobine ≥12 g/dLa maintenu sans recours aux transfusions Taux de réponsec (%)	42/60b 68,8	0/35b 1,8	67,0 (56,4 ; 76,9) <0,0001
Critères d'évaluation secondaires
Nombre de patients évitant une transfusiond,e Taux de transfusions évitéesc (%)	59/62b 94,8	14/35b 25,9	68,9 (51,4 ; 83,9) <0,0001
Évolution du taux d'hémoglobine depuis l'état initial (g/dL) (moyenne ajustéef)	3,60	-0,06	3,66 (3,20 ; 4,12) <0,0001
Évolution du score FACIT-Fatigue depuis l'état initial (moyenne ajustéeg)	8,59	0,31	8,29 (5,28 ; 11,29) <0,0001
Survenue de crises hémolytiquesh,i, % (n/N) Taux annualisé de crises hémolytiques	3,2 (2/62) 0,07	17,1 (6/35) 0,67	RR=0,10 (0,02 ; 0,61) 0,01
Évolution du nombre absolu de réticulocytes depuis l'état initial (109/L) (moyenne ajustéeg)	-115,8	0,3	-116,2 (-132,0, -100,3) <0,0001
Ratio LDH par rapport à l'état initial (moyenne géométrique ajustéeg)	0,96	0,98	Ratio=0,99 (0,89 ; 1,10) 0,84
MAVEh % (n/N) Taux annualisé de MAVEh	1,6 (1/62) 0,03	0 0	0,03 (-0,03 ; 0,10) 0,32
RR : rapport des taux ; LDH : lactate déshydrogénase ; MAVE : événements vasculaires indésirables majeurs a,d,h Évalué entre les jours 126 et 168(a), 14 et 168(d), 1 et 168(h) b Basé sur les données observées parmi les patients évaluables. (Chez 2 patients pour lesquels les données du laboratoire central sur l'hémoglobine étaient partiellement manquantes entre les jours 126 et 168, la réponse hématologique n'a pas pu être établie sans équivoque. La réponse hématologique a été calculée à l'aide d'une imputation multiple. Ces patients n'ont pas arrêté le traitement.) c Le taux de réponse reflète la proportion estimée par le modèle. e La transfusion évitée est définie par l'absence de transfusion de concentré de globules rouges entre les jours 14 et 168 ou de réponse aux critères de transfusion entre les jours 14 et 168. f,g Moyenne ajustée évaluée entre les jours 126 et 168 ; les valeurs dans les 30 jours après la transfusion ont été exclues(f)/ inclues(g) dans l'analyse. i La crise hémolytique est définie par l'atteinte de critères cliniques (soit une diminution du taux d'hémoglobine ≥2 g/dL depuis l'évaluation précédente ou dans les 15 jours, soit par des signes ou symptômes d'hémoglobinurie macroscopique, de crise douloureuse, de dysphagie ou tout autres signes ou symptômes cliniques significatifs liés à l'HPN) et de critères biologiques (LDH >1,5 x la LSN et augmenté par rapport aux 2 évaluations précédentes).

Figure 1 Taux moyen d'hémoglobine* (g/dL) pendant la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH
L
_g/^d
) –
(E^T
12 g/dL
_bin^e
_og_l^o
_hé^m
_n d^'
_oy^e
x m
_Ta^u
8 Jour 42 Jour 56 Jour 112
Jour 84 Jour 126 Jour 140 Jour 154 Jour 168

Anti-C5

iptacopan

Etat initial Jo			ur 7	Jour 14	Jour 2
		Visites

*Remarque : la figure comprend toutes les données relatives à l'hémoglobine recueillies dans l'étude, y compris les valeurs obtenues dans les 30 jours suivant la transfusion de GR.
APPOINT-PNH : Etude chez des patients naïfs d'inhibiteur du complément
APPOINT-PNH était une étude mono-bras menée auprès de 40 patients adultes atteints d'HPN (taille de clone de globules rouges ≥10%) présentant un taux d'hémoglobine <10 g/dL et un taux de LDH >1,5 x la LSN, qui n'avaient pas été traités auparavant par un inhibiteur du complément. L'ensemble des 40 patients ont reçu 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour pendant la période de traitement principale en ouvert de 24 semaines.
À l'état initial, les patients avaient un âge moyen (ET) de 42,1 (15,9) ans (intervalle 18-81) et 43% étaient de sexe féminin. La moyenne (ET) du taux d'hémoglobine était de 8,2 (1,1) g/dL. Soixante-dix pour cent des patients ont reçu au moins une transfusion dans les 6 mois précédant le traitement. Parmi eux, la moyenne (ET) du nombre de transfusions était de 3,1 (2,1). La moyenne (ET) du taux de LDH était de 1 698,8 (683,3) U/L, et la moyenne (ET) du nombre absolu de réticulocytes était de 154,3 (63,7) 10⁹/L. La moyenne (ET) de la taille totale du clone HPN sur les GR (Type II + III) était de 42,7%) (21,2%). Aucun patient n'a interrompu son traitement pendant la période de traitement principale de l'étude.
L'efficacité était basée sur le critère d'évaluation principal évaluant l'effet du traitement par l'iptacopan sur la proportion de patients atteignant une amélioration de l'hémoglobine (amélioration soutenue de ≥ 2 g/dL des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale, sans recours à une transfusion de globules rouges, après 24 semaines).
Voir le tableau 3 pour les résultats détaillés de l'efficacité et voir la figure 2 pour la variation moyenne du taux de LDH au cours de la période de traitement principale de 24 semaines.
Tableau 3 Résultats d'efficacité de la période de traitement principale de 24 semaines dans l'étude APPOINT-PNH

Critères d'évaluation	Iptacopan (N=40) IC à 95%
Critère d'évaluation principal
Nombre de patients avec une amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation soutenue des taux d'hémoglobine ≥2 g/dL depuis l'état initiala sans recours aux transfusions). Taux de réponsec (%)	31/33b 92,2 (82,5 ; 100,0)d
Critères d'évaluation secondaires
Nombre de patients atteignant un taux d'hémoglobine ≥12 g/dLa maintenu sans recours aux transfusions Taux de réponsec (%)	19/33b 62,8 (47,5 ; 77,5)
Nombre de patients évitant une transfusione,f Taux de transfusion évitéec (%)	40/40b 97,6 (92,5 ; 100,0)
Evolution du taux d'hémoglobine depuis l'état initial (g/dL) (moyenne ajustéeg)	+4,3 (3,9 ; 4,7)
Survenue de crises hémolytiquesi,j, % (n/N) Taux annualisé de crises hémolytiques	0/40 0,0 (0,0 ; 0,2)
Evolution du nombre absolu de réticulocytes depuis l'état initial (109/L) (Moyenne ajustéeh)	-82,5 (-89,3 ; -75,6)
Evolution du pourcentage de LDH depuis l'état initial (Moyenne ajustéeh)	-83,6 (-84,9 ; -82,1)
Pourcentage de patients présentant des MAVEj	0,0
a,e,j Evalué entre les jours 126 et 168(a), 14 et 168(e), 1 et 168(j). b Basé sur les données observées parmi les patients évaluables. (Chez 7 patients pour lesquels les données du laboratoire central sur l'hémoglobine étaient partiellement manquantes entre les jours 126 et 168, la réponse hématologique n'a pas pu être établie sans équivoque. La réponse hématologique a été calculée à l'aide d'une imputation multiple. Ces patients n'ont pas arrêté le traitement.) c Le taux de réponse reflète la proportion estimée par le modèle. d Le seuil de démonstration du bénéfice était de 15%, représentant le taux de réponse attendu avec un traitement anti-C5. f La transfusion évitée est définie par l'absence de transfusion de culots de globules rouges entre les jours 14 et 168 ou de réponse aux critères de transfusion entre les jours 14 et 168. g,h Moyenne ajustée évaluée entre les jours 126 et 168, les valeurs dans les 30 jours après la transfusion ont été exclues (g)/inclues(h) dans l'analyse. i La crise hémolytique est définie par l'atteinte de critères cliniques (soit une diminution du taux d'hémoglobine ≥2 g/dL depuis l'évaluation précédente ou dans les 15 jours ; soit par des signes ou symptômes d'hémoglobinurie macroscopique, de crise douloureuse, de dysphagie ou tout autres signes ou symptômes cliniques significatifs liés à l'HPN) et de critères biologiques (LDH > 1,5 x la LSN et augmentation par rapport aux 2 évaluations précédentes).

Figure 2 Taux moyen de LDH (U/L) pendant la période de traitement principale de 24 semaines dans l'étude APPOINT-PNH

/L (1.5 x LSN)

Taux moyen de LDH (ET) U/L	375 U
		Visites

Traitement : iptacopan

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec FABHALTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'HPN (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).