Fésotérodine fumarate 4 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Antispasmodiques urinaires, urologiques, code ATC : G04B D11.
Mécanisme d’action La fésotérodine est un antagoniste compétitif, spécifique des récepteurs muscariniques. Elle est rapidement et largement hydrolysée par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former le dérivé 5-hydroxyméthyle, son métabolite actif principal, qui est le principe actif pharmacologique principal de la fésotérodine.
Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de doses fixes de 4 mg et 8 mg de fésotérodine a été évaluée au cours de deux essais randomisés de phase 3, en double aveugle, contrôlés contre placebo, sur 12 semaines. Les patients recrutés étaient des femmes (79 %) et des hommes (21 %) âgés en moyenne de 58 ans (allant de 19 à 91 ans). Au total, 33 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 % de 75 ans ou plus.
Les patients sous fésotérodine ont eu une diminution moyenne statistiquement significative du nombre de mictions par 24 heures et du nombre d’épisodes d’incontinence par impériosité par 24 heures en fin de traitement, en comparaison au placebo. De même, le taux de réponse (% de patients indiquant une « forte amélioration » ou une « amélioration » de leur état de santé sur une Échelle d’Évaluation des Bénéfices Thérapeutiques sur 4 points) a été significativement supérieur sous fésotérodine que sous placebo. De plus, la fésotérodine a amélioré l’évolution moyenne du volume évacué à chaque miction et l’évolution moyenne du nombre de jours de continence par semaine (voir le tableau 1 ci-dessous).
Tableau 1 : Evolutions moyennes entre le niveau initial et la fin du traitement des critères d’évaluation primaires et de certains critères secondaires Étude 1 Étude 2 Paramètre Placebo Fésotérodine Fésotérodine Comparateur Placebo Fésotérodine Fésotérodine actif 4 mg 8 mg 4 mg 8 mg Nombre de mictions par 24 heures # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Niveau 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 initial Évolution -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 par rapport au niveau initial p < 0,001 < 0,001 0,032 < 0,001 Taux de répondeurs (réponse au traitement) # N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Taux de 53,4 % 74,7 % 79,0 % 72,4 % 45,1 % 63,7 % 74,2 % répondeurs p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Nombre d’épisodes d’incontinence par impériosité par 24 heures N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Niveau 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 initial Évolution -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 par rapport au niveau initial p 0,001 < 0,001 0,003 < 0,001
Étude 1 Étude 2 Paramètre Placebo Fésotérodine Fésotérodine Comparateur Placebo Fésotérodine Fésotérodine actif 4 mg 8 mg 4 mg 8 mg Nombre de jours de continence par semaine N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Niveau 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 initial Évolution 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 par rapport au niveau initial p 0,007 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Volume évacué à chaque miction (ml) N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Niveau 150 160 154 154 159 152 156 initial Évolution 10 27 33 24 8 17 33 par rapport au niveau initial p < 0,001 < 0,001 0,150 < 0,001 # critères d’évaluation primaires
Électrophysiologie cardiaque L’effet de la fésotérodine 4 mg et 28 mg sur l’intervalle QT a été évalué en profondeur au cours d’une étude avec groupes parallèles, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo et agent actif (moxifloxacine 400 mg) avec une prise par jour sur une période de 3 jours chez 261 hommes et femmes âgés de 45 à 65 ans. L’évolution de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales, en se basant sur la méthode de correction Fridericia, n’a pas montré de différence entre les groupes traitement actif et placebo.
Population pédiatrique La fésotérodine a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée, en ouvert, comprenant une phase d’efficacité de 12 semaines suivie d’une phase d’extension de sécurité de 12 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une hyperactivité du détrusor d’origine neurogène. Deux cohortes ont été étudiées. Dans la Cohorte 1, 124 patients pesant > 25 kg ont reçu une dose fixe de fésotérodine 4 mg ou 8 mg en comprimés une fois par jour ou du comparateur actif oxybutynine LP en comprimés. Dans la phase d’extension de sécurité, les patients randomisés pour recevoir les comprimés du comparateur actif ont échangé leur traitement par des comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg (attribués par l’investigateur). Dans la Cohorte 2, 57 patients pesant ≤ 25 kg ont reçu une dose fixe de fésotérodine 2 mg ou 4 mg en gélules à microbilles (GM, formulation expérimentale) une fois par jour. Dans la phase d’extension de sécurité, les patients ont continué à recevoir la dose de fésotérodine à laquelle ils avaient été randomisés. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient présenter une maladie neurologique stable et une hyperactivité du détrusor d’origine neurogène cliniquement ou urodynamiquement démontrée (voir rubrique 4.2).
Le critère d’efficacité principal pour les deux cohortes était la variation moyenne par rapport à l’inclusion de la capacité vésicale cystométrique maximale (CVCM) à la Semaine 12. Le traitement par des comprimés de fésotérodine 4 mg ou 8 mg a entraîné des améliorations entre l’inclusion et la Semaine 12 en ce qui concerne le critère d’efficacité principal, la CVCM, chez les patients pédiatriques de la Cohorte 1, avec des variations numériquement plus élevées par rapport à l’inclusion pour les comprimés de fésotérodine 8 mg que pour les comprimés de fésotérodine 4 mg. Le traitement par des gélules à microbilles de fésotérodine 2 mg et 4 mg a entraîné des améliorations entre l’inclusion et la Semaine 12 en ce qui concerne le critère d’efficacité principal, la CVCM, chez les patients pédiatriques de la Cohorte 2, avec des variations numériquement plus élevées par rapport à
l’inclusion pour les gélules à microbilles de fésotérodine 4 mg que pour les gélules à microbilles de fésotérodine 2 mg.
Tableau 2 : Moyenne à l’inclusion et variation entre l’inclusion et la Semaine 12 de la capacité vésicale cystométrique maximale (ml) Cohorte 1 Cohorte 2 (poids corporel > 25 kg) (poids corporel ≤ 25 kg) Comprimé Comprimé de Oxybutynine Féso 2 mg en Féso 4 mg en de féso 4 mg féso 8 mg LP GM GM N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28 Inclusion 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7 Variation par rapport à 58,12 83,36 87,17 40,17 l’inclusion (28,84 ; (54,22 ; (56,82 ; 23,49 (20,84 ; (IC à 95 %)a 87,39) 112,49) 117,53) (3,03 ; 43,95) 59,50) Valeur de p vs inclusiona 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 --b --b Abréviations : GM = gélule à microbilles ; IC = intervalle de confiance ; féso = fésotérodine, N = nombre de patients avec une mesure initiale non manquante ; vs = versus. La valeur à l’inclusion est définie comme la dernière mesure disponible avant le début du traitement. a. D’après un modèle d’analyse de covariance avec des variables pour le groupe de traitement, la capacité vésicale cystométrique maximale à l’inclusion et le poids à l’inclusion. La dernière observation reportée/observation initiale a été utilisée pour imputer les valeurs manquantes. b. Aucune hypothèse statistique n’a été prévue pour la Cohorte 2 ; par conséquent, aucune valeur de p n’est présentée.
Critères d’évaluation secondaires Le traitement par fésotérodine 4 mg ou 8 mg en comprimés a entraîné des améliorations statistiquement significatives du critère d’évaluation secondaire de mesure urodynamique : le volume vésical à la première contraction involontaire du détrusor.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de la phase d’efficacité ont été la diarrhée, la sécheresse buccale, la constipation, les douleurs abdominales (y compris les douleurs abdominales supérieures) et les céphalées. Ces effets indésirables légers à modérés sont cohérents avec les propriétés pharmacologiques antimuscariniques de la fésotérodine. Des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées chez les patients ayant reçu TOVIAZ et n’ont pas été associées à des symptômes cliniques. Globalement, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques présentant une hyperactivité du détrusor d’origine neurogène a été similaire à celui observé chez les adultes atteints du syndrome d’hyperactivité vésicale.