Fénotérol bromhydrate 50 µg/dose + ipratropium bromure 20 µg/dose solution pour inhalation en flacon pressurisé

L'effet thérapeutique de l'association du bromure d'ipratropium et du bromhydrate de fénotérol est provoqué par une action locale dans les voies aériennes.

Les propriétés pharmacodynamiques de la bronchodilatation ne sont pas liées aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs de la spécialité.

Après inhalation, 10 à 39 % de la dose se déposent généralement dans les poumons, quels que soient la formulation, la technique d'inhalation et le dispositif d'inhalation, le reste de la dose délivrée se déposant dans l'embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx). Une quantité similaire de la dose se dépose dans les voies respiratoires après l'inhalation par aérosol doseur pressurisé avec le gaz propulseur HFA 134a. En particulier, après l'inhalation de la solution aqueuse par l'intermédiaire de l'inhalateur RESPIMAT, un dépôt pulmonaire plus de 2 fois plus élevé qu'avec l'aérosol doseur est observé expérimentalement. Le dépôt oropharyngé est diminué en conséquence et il est significativement plus faible avec l'inhalateur RESPIMAT qu'avec l'aérosol doseur. La portion de la dose qui se dépose dans les poumons atteint la circulation rapidement (en quelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l'oropharynx est lentement déglutie et traverse le tractus gastro-intestinal. L'exposition systémique est donc fonction à la fois des biodisponibilités orale et pulmonaire.

Aucun élément ne permet de dire que la pharmacocinétique des deux composants de l'association diffère de celle de la mono-substance.

Fénotérol (bromhydrate)

Absorption

La biodisponibilité de la fraction déglutie est faible (1,5 %).

Après administration intraveineuse, le fénotérol libre et le fénotérol conjugué représentent environ respectivement 15 % et 27 % de la dose administrée dans les urines des 24 heures.

L'absorption par les poumons suit une courbe biphasique. En effet, 35 à 40 % de la dose de bromhydrate de fénotérol est rapidement absorbée avec une demi-vie de 3 minutes, et 60 à 65 % est lentement absorbée avec une demi-vie de 90 minutes.

Distribution

Le fénotérol se distribue largement dans le corps. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 40 %. Dans ce modèle tricompartimental, le volume de distribution apparent du fénotérol à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 189 l (≈ 2,7 l/kg).

Les études précliniques chez le rat ont révélé que le fénotérol et ses métabolites ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le fénotérol subit un métabolisme important par glucurono-conjugaison et par conjugaison avec les sulfates présents chez l'Homme. Après administration orale, le fénotérol est principalement métabolisé par sulfatation. Cette inactivation métabolique de la molécule mère commence déjà dans la paroi intestinale.

Elimination

Après inhalation de BRONCHODUAL, solution pour inhalation en flacon pressurisé environ 1 % de la dose inhalée est excrété sous forme de fénotérol libre dans les urines des 24 heures. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses inhalées de bromhydrate de fénotérol est estimée à 7 %. Le fénotérol a une clairance totale de 1,8 l/min et une clairance rénale de 0,27 l/min.

Les paramètres cinétiques décrivant le dépôt de fénotérol ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV. Après administration intraveineuse, les courbes de la concentration plasmatique en fonction du temps peuvent être décrites par un modèle tricompartimental, dans lequel la demi-vie d'élimination est d'environ 3 heures.

Dans une étude d'équilibre, l'élimination rénale cumulée (2 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant la molécule mère et tous les métabolites) a représenté 65 % de la dose après l'administration intraveineuse et la radioactivité totale excrétée dans les fèces a représenté 14,8 % de la dose.

Après administration orale, la radioactivité totale excrétée dans les urines a représenté environ 39 % de la dose et la radioactivité totale excrétée dans les fèces a représenté 40,2 % de la dose en 48 heures.

Ipratropium (bromure)

Absorption

Après inhalation, l'élimination se fait essentiellement dans les fèces (70 %).

L'excrétion rénale cumulée (0-24 heures) de l'ipratropium (molécule mère), représente environ 46 % d'une dose administrée par voie intraveineuse, moins d'1 % d'une dose orale et environ 3 à 13 % d'une dose inhalée de BRONCHODUAL, solution pour inhalation en flacon pressurisé. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale de doses orales et inhalées de bromure d'ipratropium est estimée à respectivement 2 % et 7 à 28 %. De ce fait, les portions de dose de bromure d'ipratropium dégluties ne contribuent pas de manière importante à l'exposition systémique.

Distribution

Les paramètres cinétiques décrivant le devenir de l'ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration IV. Un déclin biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observé. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 176 l (≈ 2,4 l/kg). Le médicament est lié de manière minime (moins de 20 %) aux protéines plasmatiques. Les études précliniques chez le rat et le chien ont révélé que l'amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

La liaison des principaux métabolites urinaires au récepteur muscarinique est négligeable et les métabolites doivent être considérés comme inefficaces.

Après administration intraveineuse, environ 60 % de la dose sont métabolisés sans doute principalement dans le foie par oxydation.

Elimination

La demi-vie de la phase d'élimination terminale est d'environ 1,6 heure. L'ipratropium a une clairance totale de 2,3 l/min et une clairance rénale de 0,9 l/min.

Dans une étude d'équilibre d'excrétion, l'excrétion rénale cumulée (6 jours) de la radioactivité liée au médicament (incluant la molécule mère et tous les métabolites) a représenté 72,1 % après administration intraveineuse, 9,3 % après administration orale et 3,2 % après inhalation. La radioactivité totale excrétée dans les fèces a été de 6,3 % après administration intraveineuse, 88,5 % après administration orale et 69,4 % après inhalation. Concernant l'excrétion de la radioactivité liée au médicament après administration intraveineuse, l'excrétion principale s'effectue au niveau rénal. La demi-vie d'élimination de la radioactivité liée au médicament (molécule mère et métabolites) est de 3,6 heures.

Toxicité à dose unique

Les études de toxicité à dose unique conduites avec l'association de bromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol menées chez la souris et le rat après administration de mélanges contenant les deux principes actifs dans la proportion de 1 pour 2,5 (bromure d'ipratropium / bromhydrate de fénotérol) par voie orale, intraveineuse et en inhalation ont révélé un faible niveau de toxicité aiguë. Comparativement aux composants individuels, les valeurs de la DL50 de l'association ont été déterminées plus par le composant bromure d'ipratropium que par le composant bromhydrate de fénotérol et rien n'indiquait l'existence d'une potentialisation.

Toxicité à doses répétées

Des études de toxicité à doses répétées ont été conduites avec l'association de bromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol chez le rat (voie orale, inhalation) et le chien (voie intraveineuse, inhalation) jusqu'à 13 semaines. Il a seulement été observé des effets toxiques mineurs à des concentrations jusqu'à plusieurs centaines de fois supérieures à celles recommandées chez l'Homme. Des cicatrices myocardiques du ventricule gauche n'ont été observées que chez un chien qui avait reçu la dose maximale (84 µg/kg/jour) dans une étude de 4 semaines par voie intraveineuse.

L'étude orale de 13 semaines chez le rat et l'étude par inhalation de 13 semaines chez le chien n'ont montré aucune anomalie toxicologique autre que les anomalies prévues compte tenu de la proportion de chacun des composants.

Il n'y a eu aucune indication d'une potentialisation avec l'association versus les composants individuels. Tous les effets indésirables observés sont bien connus pour le bromhydrate de fénotérol et le bromure d'ipratropium.

Toxicité affectant la reproduction ou le développement

Après administration par inhalation de l'association de bromure d'ipratropium et de bromhydrate de fénotérol chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Aucun effet tératogène n'a non plus été observé après l'administration de bromure d'ipratropium et après l'administration par inhalation de bromhydrate de fénotérol. Après administration orale, à des doses > 25 mg/kg/jour (lapin) et > 38,5 mg/kg/jour (souris), le bromhydrate de fénotérol a entraîné une augmentation du taux de malformations.

Les malformations observées sont considérées comme un effet de classe des bêta-agonistes. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour de bromure d'ipratropium et jusqu'à 40 mg/kg/jour de bromhydrate de fénotérol.

Génotoxicité

Aucune étude de génotoxicité n'a été réalisée avec l'association. Des tests effectués in vitro et in vivo montrent que ni le bromhydrate de fénotérol ni le bromure d'ipratropium n'ont de potentiel mutagène.

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée avec l'association. Aucun effet tumorigène ou cancérogène n'a été démontré dans les études à long terme conduites chez le chien et le rat ou dans les études de cancérogenèse chez la souris et le rat avec le bromure d'ipratropium. En ce qui concerne le bromhydrate de fénotérol, les études de cancérogenèse ont été réalisées après l'administration orale (souris, 18 mois, rat, 24 mois) et après l'administration par inhalation (rat, 24 mois). A des doses orales de 25 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des léiomyomes utérins avec une activité mitotique variable chez la souris et des léiomyomes du mésovarium chez le rat a été observée. Ces observations sont des effets reconnus dus à l'action locale des agents bêta-adrénergiques sur les cellules musculaires lisses de l'utérus chez la souris et le rat. Compte tenu du stade actuel des recherches, ces résultats ne sont pas applicables à l'homme. Toutes les autres tumeurs observées ont été considérées comme des types courants de tumeurs se produisant spontanément dans les souches utilisées et leur incidence n'a pas augmenté de manière biologiquement importante à la suite du traitement par le bromhydrate de fénotérol.