Fédratinib (chlorhydrate) 100 mg gélule
Posologie
Le traitement par Inrebic doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
Les patients sous traitement par ruxolitinib, avant de commencer le traitement par Inrebic, doivent progressivement diminuer puis arrêter le ruxolitinib, conformément aux informations de prescription du ruxolitinib.
Une analyse initiale des taux de thiamine (vitamine B1), de la numération formule sanguine, du bilan hépatique, des taux d'amylase/lipase, de l'azote uréique sanguin (BUN) et de la créatinine doit être obtenue avant d'instaurer le traitement par Inrebic, puis effectuée périodiquement pendant le traitement, et lorsque cela est cliniquement indiqué. Le traitement par Inrebic ne doit pas être instauré chez les patients présentant une carence en thiamine, tant que les taux de thiamine n'ont pas été corrigés (voir rubrique 4.4). Instaurer un traitement par Inrebic n'est pas recommandé chez les patients présentant une numération plaquettaire initiale inférieure à 50 x 10<sup>9</sup>/l et un taux de PNN < 1,0 x 10<sup>9</sup>/l.
Il est recommandé qu'un traitement prophylactique par antiémétiques soit utilisé, conformément aux recommandations locales, pendant les 8 premières semaines de traitement et poursuivi par la suite,
lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4). L'administration d'Inrebic avec un repas riche en lipides peut réduire l'incidence de nausées et de vomissements.
La dose recommandée d'Inrebic est de 400 mg une fois par jour.
Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que les patients en retirent un bénéfice clinique. Des modifications de la dose doivent être envisagées pour les toxicités hématologiques et non hématologiques (Tableau 1). Inrebic doit être arrêté chez les patients qui ne peuvent tolérer une dose de 200 mg par jour.
Si une dose est oubliée, la prochaine dose prévue doit être prise le jour suivant. Aucune gélule supplémentaire ne doit être prise pour compenser la dose oubliée.
<i>Modifications de la dose </i>
Les modifications de la dose en fonction des toxicités hématologiques et non hématologiques, et
de la prise en charge d'une encéphalopathie de Wernicke (EW) sont présentées dans le Tableau 1.
<i>Gestion de la dose en fonction des taux de thiamine </i>
Avant l'instauration du traitement et pendant le traitement, les taux de thiamine doivent être reconstitués s'ils sont faibles. Pendant le traitement, les taux de thiamine doivent être évalués périodiquement (par ex., une fois par mois pendant les 3 premiers mois puis tous les 3 mois par la suite) et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4).
<i>Modifications de la dose avec l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 </i>
Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'Inrebic doit être réduite à 200 mg. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (par ex., au moins une fois par semaine) au regard de la tolérance (voir rubrique 4.4 et 4.5).
Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est interrompue, la dose d'Inrebic doit être augmentée à 300 mg une fois par jour pendant les deux premières semaines après l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4, puis à 400 mg une fois par jour par la suite, selon la tolérance. Des ajustements supplémentaires de la dose doivent être effectués si nécessaire, en s'appuyant sur la surveillance de la tolérance et de l'efficacité d'Inrebic.
<i>Ré-augmentation de la dose </i>
Si l'effet indésirable dû à Inrebic et ayant entraîné une réduction de la dose est contrôlé par une prise en charge efficace et si la toxicité disparaît pendant au moins 28 jours, le niveau de dose peut être de nouveau augmenté, à raison d'un palier posologique par mois, jusqu'à la dose originale. La ré-augmentation de la dose n'est pas recommandée si la réduction de la dose était due à une toxicité non hématologique de grade 4, à une élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de bilirubine totale de grade ≥ 3, ou à une toxicité hématologique récidivante de grade 4<i>. </i>
<b>Tableau 1 : Réductions de doses en cas de survenue de toxicités hématologiques, non </b><b>hématologiques pendant le traitement et de la prise en charge d'une </b><b>encéphalopathie de Wernicke </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité hématologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Thrombopénie de grade 3 avec hémorragie active <br/>(numération plaquettaire < 50 x 10<sup>9</sup>/l) ou <br/>thrombopénie de grade 4 (numération <br/>plaquettaire < 25 x 10<sup>9</sup>/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 2 (numération <br/>plaquettaire < 75 x 10<sup>9</sup>/l) ou au niveau de <br/>l'analyse initiale. Reprendre à une dose <br/>quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière <br/>dose administrée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie de grade 4 (numération absolue des <br/>neutrophiles [PNN] < 0,5 x 10<sup>9</sup>/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 2 (PNN < 1,5 x 10<sup>9</sup>/l) ou <br/>au niveau de l'analyse initiale. Reprendre à une <br/>dose quotidienne inférieure de 100 mg à la <br/>dernière dose administrée. Des facteurs de <br/>croissance granulocytaires peuvent être utilisés, <br/>à la discrétion du médecin (voir rubriques 4.4 et <br/>4.5).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Anémie de grade ≥ 3, transfusion indiquée (taux <br/>d'hémoglobine < 8,0 g/dl)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 2 (taux d'hémoglobine <br/>< 10,0 g/dl) ou au niveau de l'analyse initiale. <br/>Reprendre à une dose quotidienne inférieure <br/>de 100 mg à la dernière dose administrée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récurrence d'une toxicité hématologique de <br/>grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interruption d'Inrebic, à la discrétion du <br/>médecin.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité non hématologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausées, vomissements ou diarrhées de grade <br/>≥ 3 ne répondant pas aux soins de support dans <br/>un délai de 48 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 1 ou au niveau de <br/>l'analyse initiale. Reprendre à une dose <br/>quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière <br/>dose administrée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Élévation du taux d'ALAT, d'ASAT <br/>(> 5,0 à 20,0 x la limite supérieure de la normale <br/>[LSN]) ou de bilirubine (> 3,0 à 10,0 LSN) de <br/>grade ≥ 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 1 (ASAT/ALAT [> <br/>LSN - 3,0 x LSN] ou bilirubine [> LSN - 1,5 x <br/>LSN]) ou au niveau de l'analyse initiale. <br/>Reprendre à une dose quotidienne inférieure <br/>de 100 mg à la dernière dose administrée. <br/>Surveiller les taux d'ALAT, d'ASAT et de <br/>bilirubine (totale et directe) toutes les 2 semaines <br/>pendant au moins 3 mois après la réduction de la <br/>dose. Si une élévation de grade 3 ou supérieur <br/>survient de nouveau, cesser le traitement par <br/>Inrebic.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Amylase/Lipase de grade ≥ 3 (> 2,0 à 5,0 x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade 1 (> LSN - 1,5 x LSN) ou <br/>au niveau de l'analyse initiale. Reprendre à une <br/>dose quotidienne inférieure de 100 mg à la <br/>dernière dose administrée. <br/>Surveiller les taux d'amylase/de lipase toutes <br/>les 2 semaines pendant au moins 3 mois suivant <br/>la réduction de la dose. Si une élévation de <br/>grade 3 ou supérieur survient de nouveau, cesser <br/>le traitement par Inrebic.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres toxicités non hématologiques de grade ≥ 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic jusqu'à <br/>résolution à un grade ≤ 1 ou au niveau de <br/>l'analyse initiale Reprendre à une dose <br/>quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière <br/>dose administrée.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Prise en charge des taux de thiamine et d'une </b><br/><b>encéphalopathie de Wernicke</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dans le cas de taux de thiamine inférieurs à la <br/>normale (entre 74 et 222 nmol/l)* mais <br/>≥ 30 nmol/l sans signes ou symptômes d'EW</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic. <br/>Administrer quotidiennement 100 mg de <br/>thiamine par voie orale jusqu'à ce que le taux de <br/>thiamine soit revenu dans les limites de la <br/>normale*. Envisager la reprise du traitement par <br/>Inrebic lorsque les taux de thiamine sont revenus <br/>dans les limites de la normale*.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dans le cas de taux de thiamine < 30 nmol/l sans <br/>signes ou symptômes d'EW</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic. Initier un <br/>traitement de thiamine par voie parentérale à des <br/>doses thérapeutiques jusqu'à ce que le taux de <br/>thiamine soit revenu dans les limites de la <br/>normale*. Envisager la reprise du traitement par <br/>Inrebic lorsque les taux de thiamine sont revenus <br/>dans les limites de la normale*.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En cas de signes ou symptômes d'EW <br/>indépendamment du taux de thiamine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement par Inrebic et <br/>administrer immédiatement de la thiamine par <br/>voie parentérale à des doses thérapeutiques.</td> </tr> </table>*Les limites de la normale du taux de thiamine peuvent varier selon les méthodes utilisées par le laboratoire.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Pour les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr]
de 15 ml/min à 29 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault [C-G]), la dose doit être réduite
à 200 mg. Aucune modification de la dose initiale n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr de 30 ml/min à 89 ml/min selon la formule de C-G). En raison d'une augmentation potentielle de l'exposition, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée préexistante peuvent nécessiter une surveillance de la tolérance au moins une fois par semaine, et au besoin, de modifications de la dose, en fonction des effets indésirables.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune modification de la dose initiale n'est requise pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, sur la base de la classification Child-Pugh.
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement supplémentaire de la dose n'est requis chez les patients âgés (> 65 ans).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Inrebic chez les enfants et les adolescents âgés jusqu'à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Inrebic doit être pris par voie orale.
Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, et peuvent être prises avec ou sans nourriture. L'administration avec un repas riche en lipides peut réduire l'incidence des nausées et des vomissements, par conséquent, la prise avec de la nourriture est recommandée.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviterde tomber enceinte pendant la prise d'Inrebic et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inrebic et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Inrebic chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) ; l'exposition dans ces études était inférieure à l'exposition humaine à la dose recommandée. Compte tenu de son mécanisme d'action, Inrebic peut nuire au fœtus. Inrebic appartient à une classe de médicaments, les inhibiteurs de JAK, qui a démontré provoquer chez les rates et les lapines gravides une mortalité et une tératogénicité embryo-fœtales à des expositions cliniquement pertinentes. Inrebic est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Si Inrebic est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant qu'elle prend ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le fédratinib/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Inrebic ni pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'Inrebic.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du fédratinib sur la fertilité humaine. Il n'existe pas de données sur les effets sur la fertilité chez les animaux à des niveaux d'exposition cliniquement significatifs (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le fédratinib est un inhibiteur de kinases dont l'action est dirigée contre la janus kinase 2 (JAK2) et la tyrosine kinase-3 fms (FLT3) de type sauvage et activées par mutation. Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 avec une activité inhibitrice plus élevée pour JAK2 par rapport aux autres membres de la famille JAK1, JAK3 et TYK2. Le fédratinib a diminué la phosphorylation médiée par JAK-2 des protéines transductrices du signal et activatrices de la transcription (STAT3/5), et a inhibé la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo.
Effets pharmacodynamiques
Le fédratinib inhibe la phosphorylation du facteur transducteur de signal et activateur de la transcription (STAT)3 induite par les cytokines dans le sang total des patients atteints de myélofibrose. L'administration d'une dose unique de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib a entraîné une inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 environ deux heures après celle-ci, les valeurs étant revenues près de leur seuil initial dans un délai de 24 heures. Des niveaux d'inhibition similaires ont été obtenus à l'état d'équilibre pharmacocinétique au jour 15 du cycle 1, après l'administration
de 300, 400 ou 500 mg de fédratinib, une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études cliniques principales (JAKARTA et JAKARTA2) ont été menées chez des patients atteints de myélofibrose. JAKARTA était une étude de phase III, randomisée, contrôlée par placebo, portant sur des patients naïfs d'inhibiteur de la JAK. JAKARTA2 était une étude à un seul bras portant sur des patients déjà traités par ruxolitinib.
JAKARTA : patients atteints de myélofibrose primitive, naïfs d'inhibiteur de la JAK
JAKARTA était une étude de phase III, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints de myélofibrose de risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou secondaire à une thrombocytémie essentielle avec splénomégalie et une numération plaquettaire ≥ 50 x 109/l. Au total, 289 patients ont été randomisés afin de recevoir Inrebic à 500 mg (N = 97), 400 mg (N = 96) ou un placebo (n = 96) une fois par jour pendant au moins 24 semaines (6 cycles de 28 jours). Les patients recevant le placebo pouvaient changer de traitement après 24 semaines pour un traitement actif. La dose de 400 mg a semblé être mieux tolérée que la dose de 500 mg, moins de patients dans le bras 400 mg ayant rapporté des événements indésirables émergents du traitement (EIET) de grade 3 ou 4, des EIET entraînant une réduction ou une interruption de la dose, et des EIET menant à l'arrêt définitif du traitement.
Cinquante-neuf pour cent (59 %) des patients étaient de sexe masculin et l'âge médian était de 65 ans (plage de 27 à 86 ans), dont 40 % âgés de 65 à 74 ans et 11 % âgés d'au moins 75 ans. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Cinquante-deux pour cent (52 %) des patients avaient un diagnostic à risque intermédiaire 2, et 48 % avaient un diagnostic de maladie à risque élevé. La numération médiane de l'hémoglobine à l'entrée dans l'étude était
de 10,2 g/dl (plage de 4,5 à 17,4 g/dl). La numération plaquettaire médiane était de 213,5 x 109/l (plage de 23,0 à 1 155,0 x 109/l) ; 16 3 % des patients avaient une numération plaquettaire
< 100 x 109/l et 83,7 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l. Les patients présentaient une longueur splénique médiane palpable de 15 cm (plage de 4 à 40 cm) à l'initiation, et un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) de 2 568,0 ml (plage de 316 à 8 244 ml) à l'initiation. (Le volume splénique médian normal est d'environ 215 ml).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients dont le volume splénique, mesuré par IRM ou TDM, et confirmé 4 semaines plus tard, avait diminué de ≥ 35 % à la semaine 24 (fin du cycle 6) par rapport à l'initiation.
Le critère d'évaluation secondaire principal était la proportion de patients avec une réduction du score total des symptômes (STS) ≥ 50 % à la fin du cycle 6, par rapport au score initial, mesuré par une version modifiée du journal du Formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF) v2.0.
Les analyses de la diminution du volume splénique sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Pourcentage des patients ayant obtenu une réduction du volume splénique depuis l'initiation jusqu'à la fin du cycle 6, dans l'étude de phase III JAKARTA (population en intention de traiter [ITT])
| Volume et taille de la rate à la fin du cycle 6 | Inrebic 400 mg N = 96 n (%) |
Placebo N = 96 n (%) |
| Volume splénique | ||
| Nombre (%) de patients avec une réduction du volume splénique de 35 % ou plus à la fin du cycle 6 |
45 (46,9) | 1 (1,0) |
| Intervalle de confiance à 95 % | 36,9 ; 56,9 | 0,0 ; 3,1 |
| Valeur de p | p < 0,0001 | |
| Nombre (%) de patients avec une réduction du volume splénique de 35 % ou plus à la fin du cycle 6 (avec une imagerie de suivi 4 semaines plus tard) |
35 (36,5) | 1 (1,0) |
| Intervalle de confiance à 95 % | 26,8 ; 46,1 | 0,0 ; 3,1 |
| Valeur de p | p < 0,0001 | |
Une plus grande proportion de patients dans le groupe Inrebic 400 mg a atteint une réduction du volume splénique de ≥ 35 % par rapport à l'initiation, indépendamment de la présence ou de l'absence de mutation JAKV617F.
Selon les estimations du modèle Kaplan-Meier, la durée médiane de la réponse splénique était
de 18,2 mois pour le groupe Inrebic 400 mg.
Le MFSAF modifié comprenant 6 symptômes clés associés à la MF : sueurs nocturnes, démangeaisons, gêne abdominale, satiété rapide, douleur sous les côtes gauches et douleurs osseuses ou musculaires. Les symptômes étaient mesurés sur une échelle de 0 (douleur absente) à 10 (pire douleur imaginable).
Le pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95 %) avec une réduction ≥ 50 % du score total des symptômes à la fin du cycle 6 était de 40,4 % (36/89, IC à 95 % : 30,3 % ; 50,6 %) dans le bras Inrebic 400 mg et de 8,6 % (7/81, IC à 95 % : 2,5 % ; 14,8 %) dans le bras placebo.
JAKARTA2 : patients atteints de myélofibrose ayant reçu un traitement par ruxolitinib
JAKARTA2 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, portant sur des patients précédemment exposés au ruxolitinib avec un diagnostic de myélofibrose primitive, de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle soit intermédiaire 1 accompagnée de symptômes, intermédiaire 2, ou à haut risque en plus d'une splénomégalie et d'une numération plaquettaire ≥ 50 x 109/l. Un total de 97 patients qui avaient déjà été fortement traités (79 % des patients avaient reçu ≥ 2 traitements antérieurs et 13 % avaient reçu ≥ 4 traitements antérieurs) ont été inclus et ont commencé un traitement par Inrebic 400 mg une fois par jour, avec la possibilité d'une augmentation de la dose jusqu'à 600 mg. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients étaient de sexe masculin et l'âge médian était de 67 ans (plage de 38 à 83 ans), dont 46 % âgés de 65 à 74 ans et 17 % âgés d'au moins 75 ans. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients étaient atteints de MF primitive, 26 % de MF secondaire à une polyglobulie de Vaquez
et 10 % de MF post-thrombocytémie essentielle. Seize pour cent (16 %) des patients avaient un diagnostic intermédiaire 1 avec des symptômes, 49 % avaient un diagnostic intermédiaire 2, et 35 % avaient un diagnostic de maladie à risque élevé. Le taux médian d'hémoglobine à l'inclusion était de 9,8 g/dl (plage de 6,8 à 15,3 g/dl). La numération plaquettaire médiane était de 147,0 x 109/l (plage de 48,0 à 929,0 x 109/l) à l'initiation ; 34,0 % des patients avaient une numération
plaquettaire < 100 x 109/l et 66,0 % des patients avaient une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l. Les patients présentaient une longueur splénique médiane palpable de 18 cm (plage de 5 à 36 cm) à l'initiation, et un volume splénique médian mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) de 2 893,5 ml (plage de 737 à 7 815 ml) à l'initiation.
La durée médiane de l'exposition antérieure au ruxolitinib était de 10,7 mois (plage
de 0,1 à 62,4 mois). Soixante-et-onze pour cent (71 %) des patients avaient reçu des doses quotidiennes de 30 mg ou 40 mg de ruxolitinib avant l'entrée dans l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients dont le volume splénique, mesuré par IRM ou TDM,avait diminué de ≥ 35 % à la fin du cycle 6 par rapport à l'initiation.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, le pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95 %) ayant obtenu une réduction du volume splénique ≥ 35 %, évaluée par IRM ou TDM à la dose de 400 mg à la fin du cycle 6 était de 22,7 % (22/97, IC à 95 % : 14,8 % ; 32,3 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Inrebic dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la myélofibrose (MF) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anémie
aspartate aminotransférase augmentée
asthénie
augmentation de la créatinémie
augmentation de la lipase
constipation
contraction musculaire
céphalée
diarrhée
fatigue
hyperamylasémie
infection urinaire
nausée
neutropénie
saignement anormal
thrombopénie
toxicité gastro-intestinale
vomissement
Source : ANSM
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