Fébuxostat 120 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse d'acide urique, code ATC : M04AA03.

Mécanisme d'action

L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade hypoxanthine à xanthine à acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).

Efficacité et sécurité clinique

Goutte

L'efficacité du fébuxostat a été démontrée au cours de trois études pivots de phase III (les deux études pivots APEX et FACT et l'étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4 101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase III, le fébuxostat a démontré sa supériorité vis à vis de l'allopurinol pour diminuer et maintenir l'uricémie. Le critère principal d'efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Au cours de l'étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats ont été obtenus après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique 4.2).

Etude APEX : l'étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1 072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : placebo (n = 134), fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 267), fébuxostat 120 mg une fois par jour (n = 269), fébuxostat 240 mg une fois par jour (n = 134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n = 258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dL ou 100 mg une fois par jour [n = 10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) a été étudiée pour évaluer la tolérance.

L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) sur la diminution de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dL (357 μmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).

Etude FACT : l'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, menée en double insu, d'une durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 256), fébuxostat 120 mg une fois par jour (n = 251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n = 253).

L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l'uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dL (357 μmol/L).

Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d'efficacité.

Tableau 2 : Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 μmol/L)

Au cours des trois dernières visites mensuelles

<table> <tbody><tr> <td> Étude </td> <td> Fébuxostat 80 mg 1x/jour </td> <td> Fébuxostat 120 mg 1x/jour </td> <td> Allopurinol 300/100 1x/jour </td> </tr> <tr> <td> APEX (28 semaines) </td> <td> 48 %\* (n = 262) </td> <td> 65 %\* (n = 269) </td> <td> 22 % (n = 268) </td> </tr> <tr> <td> FACT (52 semaines) </td> <td> 53 %\* (n = 255) </td> <td> 62 %\* (n = 250) </td> <td> 21 % (n = 251) </td> </tr> <tr> <td> Résultats regroupés </td> <td> 51 %\* (n = 517) </td> <td> 63 % (n = 519) </td> <td> 22 % (n = 519) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour (n = 10, créatininémie &gt; 1,5 et ≤ 2,0 mg/dL) ou 300 mg une fois par jour (n = 509) ont été regroupés pour les analyses. \* p &lt; 0,001 vs allopurinol, p &lt; 0,001 vs 80 mg </td> </tr> </tbody></table>

La diminution de l'uricémie sous l'effet du fébuxostat a été rapide et persistante. Une réduction de l'uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) a été notée dès la visite en Semaine 2 et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l'évolution de l'uricémie moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des deux études pivots de phase 3.

Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés)

Note : 509 patients ont reçu l'allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2,0 mg/dL ont reçu 100 mg 1x/jour (10 patients sur 268 dans l'étude APEX).

La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois supérieure à la dose maximale recommandée.

Etude CONFIRMS : l'étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d'une durée de 26 semaines dont l'objectif était d'évaluer la tolérance et l'efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg comparativement à l'allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe fébuxostat 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par jour (n = 756). Au moins 65 % des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 mL/min). Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26 semaines de traitement.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 μmol/L) à la dernière visite était de 45 % dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67 % dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42 % dans le groupe allopurinol 300/200 mg.

Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux

L'étude APEX a évalué l'efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d'efficacité a été atteint sous fébuxostat chez 44 % (80 mg une fois par jour), 45 % (120 mg une fois par jour) et 60 % (240 mg une fois par jour) des patients contre 0 % des patients inclus dans le groupe allopurinol 100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo.

La diminution de l'uricémie en pourcentage n'a pas différé de façon cliniquement significative en fonction de l'état de la fonction rénale (58 % dans le groupe fonction rénale normale et 55 % dans le groupe dysfonction rénale sévère).

Une analyse, définie de façon prospective dans l'étude CONFIRMS, effectuée chez les patients atteints de goutte présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65 % des patients étudiés) a montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l'allopurinol 300/200 mg pour abaisser l'uricémie en deçà de 6 mg/dL.

Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dL

L'uricémie initiale était ≥ 10 mg/dL chez environ 40 % des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité (uricémie < 6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) a été atteint sous fébuxostat chez 41 % (80 mg une fois par jour), 48 % (120 mg une fois par jour) et 66 % (240 mg une fois par jour) des patients contre 9 % des patients inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0 % dans le groupe placebo.

Au cours de l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité (uricémie < 6 mg/dL à la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie initiale ≥ 10 mg/dL était de 27 % (66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49 % (125/254) chez les patients traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31 % (72/230) chez les patients traités par allopurinol 300/200 mg.

Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte

Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36 %) a nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (28 %), allopurinol 300 mg (23 %) et placebo (20 %). Les crises ont augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du temps. Entre 46 % et 55 % des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 24 - semaine 28) ont été observées chez 15 % des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14 % des sujets du groupe allopurinol 300 mg et 20 % des sujets du groupe placebo.

Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36 %) a nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22 %) et allopurinol 300 mg (21 %). Après la période de prophylaxie de 8 semaines, l'incidence des crises a augmenté puis a graduellement diminué au cours du temps (64 % et 70 % des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 52). Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 49 - semaine 52) ont été observées chez 6 à 8 % des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg et 11 % des sujets du groupe allopurinol 300 mg.

La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les groupes où l'uricémie moyenne après l'entrée dans l'étude avait été < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 mg/dL au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 - semaine 24 à semaines 49 - 52).

Au cours de l'étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (du 1 jour au 6 mois) étaient de 31 % et 25 % respectivement dans le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe allopurinol. Aucune différence n'a été observée entre la proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat 40 mg.

Etudes d'extension en ouvert à long terme

Etude EXCEL (C02-021) : l'étude EXCEL était une étude d'extension de phase 3, d'une durée de 3 ans, effectuée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total 1 086 patients ont été inclus : groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe fébuxostat 120 mg une fois par jour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). Environ 69 % des patients n'ont pas nécessité de modification de leur traitement pour parvenir à un traitement final stable. Les patients ayant 3 mesures d'uricémie consécutives > 6 mg/dL ont été sortis de l'étude. Les niveaux d'uricémie se sont maintenus au cours du temps (91 % et 93 % respectivement des patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient une uricémie < 6 mg/dL à 36 mois).

Les données recueillies pendant 3 ans ont montré une diminution de l'incidence des crises de goutte, un traitement pour une crise de goutte s'étant avéré nécessaire chez moins de 4 % des patients (plus de 96 % des patients n'ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les 16 et 24 mois et entre les 30 et 36 mois.

Respectivement 46 et 38 % des patients ayant un traitement final stable par fébuxostat 80 ou 120 mg une fois par jour ont eu une résolution complète du premier tophus palpable entre la visite initiale et la dernière visite.

L'étude TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d'extension de phase 2 d'une durée de 5 ans, en ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de traitement par fébuxostat en double aveugle de l'étude de détermination de doses TMX-00-004.

116 patients ont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62 % des patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et 38 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie avant d'atteindre un traitement final stable.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 μmol/L) à la dernière visite était supérieure à 80 % (de 81 à 100 %) pour chacune des doses de fébuxostat.

Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées chez des patients (5,0 %) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l'allopurinol (4,2 %) (voir rubrique 4.4). Au cours des études d'extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 μUI/mL) a été constatée chez des patients traités au long cours par le fébuxostat (5,5 %) et par l'allopurinol (5,8 %) (voir rubrique 4.4).

Étude après commercialisation à long terme

L'étude CARES est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité qui a comparé l'impact cardiovasculaire du fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints de goutte et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère incluant infarctus du myocarde, hospitalisation pour angor instable, procédure de revascularisation coronaire ou cérébrale, AVC, hospitalisation pour accident ischémique transitoire, maladie vasculaire périphérique, ou diabète avec complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour atteindre une uricémie inférieure à 6 mg/dL, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (sans prendre en compte la fonction rénale) et la dose d'allopurinol a été ajustée par paliers de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère et de 200 mg à 400 mg chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.

Le critère de jugement principal de l'étude CARES a été la première survenue du critère composite "Événements cardiovasculaires majeurs" (MACE) regroupant infarctus non mortels, AVC non mortels, décès cardiovasculaires, angor instable avec revascularisation coronarienne en urgence.

Les critères de jugement (principal et secondaires) ont été analysés en intention de traiter (ITT) en incluant tous les sujets ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose du médicament en double aveugle.

Globalement, 56,6% des patients ont interrompu leur traitement prématurément et 45% des patients ne se sont pas présentés à l'ensemble des visites de l'essai clinique.

Au total, 6190 patients ont été suivis avec une durée médiane de 32 mois, et la durée médiane d'exposition a été de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3098) et de 719 jours dans le groupe allopurinol (n = 3092).

Le critère de jugement principal MACE est survenu à un taux semblable dans les groupes fébuxostat et allopurinol (respectivement 10,8% vs 10,4%; HR 1,03 ; intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC] 0,87-1,23).

Dans l'analyse des composantes individuelles du critère MACE, le taux de décès cardiovasculaire a été supérieur avec le fébuxostat qu'avec l'allopurinol (4,3% vs 3,2%; HR 1,34 ; IC 95% 1,03-1,73). Les taux des autres évènements MACE ont été similaires dans les groupes fébuxostat et allopurinol, c'est-à-dire pour les infarctus du myocarde non mortels (3,6% vs 3,8% ; HR 0,93 ; IC 95% 0,72-1,21), AVC non mortels (2,3% vs 2,3%; HR 1,01 ; IC 95% 0,73-1,41) et la revascularisation en urgence suite à un angor instable (1,6% vs 1,8%; HR 0,86 ; IC 95% 0,59-1,26). Le taux de décès toutes causes confondues a été aussi supérieur avec le fébuxostat versus allopurinol (7,8% vs 6,4%; HR 1,22 ; IC 95% 1,01-1,47), du fait principalement du taux supérieur de décès cardiovasculaires dans le groupe fébuxostat (voir rubrique 4.4).

Les taux d'hospitalisations attribuées à une insuffisance cardiaque, d'admissions hospitalières pour arythmie non associées à une ischémie, d'évènements thromboemboliques veineux et d'hospitalisations pour accident ischémique transitoire ont été comparables avec le fébuxostat et l'allopurinol.

L'étude FAST est une étude prospective, randomisée, en ouvert, en aveugle, qui a comparé le profil de tolérance cardiovasculaire (CV) du fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints d'hyperuricémie chronique (dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit) et avec des facteurs de risque CV (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans ou plus et présentant au moins un autre facteur de risque CV). Les patients éligibles ont reçu un traitement par allopurinol avant leur randomisation et des ajustements de dose ont été effectués si besoin, selon le jugement clinique, les recommandations EULAR et la posologie approuvée par l'AMM. A la fin de la phase d'introduction de l'allopurinol, les patients avec un taux sérique d'acide urique < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ou recevant la dose maximale tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés dans un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement par fébuxostat, ou par allopurinol. Le critère de jugement principal de l'étude FAST était le délai d'apparition de la première survenue d'évènements inclus dans le critère composite « Antiplatelet Trialists Collaborative » (APTC) qui incluait : i) hospitalisation pour infarctus du myocarde non-fatal/marqueur biologique positif du syndrome coronaire aigu (SCA) ; ii) AVC non-fatal ; iii) mortalité due à un évènement CV. L'analyse primaire s'est basée sur une approche « en traitement reçu » (on-treatment (OT)).

Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 avec le fébuxostat et 3065 avec l'allopurinol. Dans l'analyse primaire OT, le fébuxostat était non inférieur à l'allopurinol sur l'incidence du critère de jugement principal, qui est survenu chez 172 patients (1,72/100 patients-années) sous fébuxostat comparé au 241 patients (2,05/100 patients-années) sous allopurinol, avec un HR ajusté de 0,85 (IC 95% : 0,70-1,03), p<0,001. L'analyse OT du critère de jugement principal dans le sous-groupe des patients avec des antécédents d'IDM, d'AVC ou de SCA n'a pas montré de différence significative entre les groupes de traitement : il y a eu 65 (9,5%) patients avec des évènements dans le groupe fébuxostat et 83 (11,8%) patients avec des évènements dans le groupe allopurinol ; HR ajusté 1,02 (IC 95% : 0,74-1,42) ; p=0,202.

Le traitement par le fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation de la mortalité CV ou de la mortalité toute cause, globalement ou dans les sous-groupes de patients avec un antécédent d'IDM, d'AVC ou de SCA. Au final, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès d'origine 15 CV et 108 décès toute cause), que dans le groupe allopurinol (82 décès d'origine CV et 174 décès toute cause).

Il y a eu une plus grande réduction du taux d'acide urique sous traitement avec fébuxostat comparé au traitement avec allopurinol.

Syndrome de lyse tumorale

L'efficacité et la sécurité du fébuxostat dans la prévention et le traitement du syndrome de lyse tumorale a été évaluée dans l'étude FLORENCE (FLO-01). Le fébuxostat a montré une activité supérieure et abaisse l'uricémie plus rapidement que l'allopurinol.

FLORENCE était une étude pivot de phase III, randomisée (1:1), en double aveugle, comparant le fébuxostat 120 mg une prise par jour à l'allopurinol 200 à 600 mg par jour (dose quotidienne moyenne d'allopurinol [± écart type] : 349,7 ± 112,9 mg), sur le contrôle du taux sérique d'acide urique. Les patients éligibles devaient être candidats pour le traitement par allopurinol ou ne pas avoir accès au rasburicase. Les critères d'évaluation principaux étaient l'aire sous la courbe représentant l'acide urique sérique (AUCsUA1-8) et la variation du taux de la créatinine sérique (sC) entre l'état initial et le 8 jour.

Au total, 346 patients présentant une hémopathie maligne traités par chimiothérapie et ayant un risque intermédiaire ou élevé de syndrome de lyse tumorale ont été inclus. L'AUCsUA1-8 moyenne (mgxh/dl) était significativement inférieure avec le fébuxostat (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42 ; différence par la méthode des moindres carrés : -196,794 [intervalle de confiance à 95 % : -238,600 ;-154,988] ; p < 0,0001). De plus, le taux sérique moyen d'acide urique a significativement diminué avec le fébuxostat dès les premières 24 heures de traitement et ultérieurement. Pas de différence significative de la moyenne de l'évolution de la créatininémie (%) entre le fébuxostat et l'allopurinol (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70 respectivement ; différence par la méthode des moindres carrés : 4,0970 [intervalle de confiance à 95 % : -0,6467 ; 8,8406] ; p = 0,0903). En ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire, il n'y a pas de différence significative détectée en terme d'incidence de SLT biologique (8,1 % et 9,2 % dans le bras fébuxostat et allopurinol, respectivement ; risque relatif : 0,875 [intervalle de confiance à 95 % : 0,4408 ; 1,7369] ; p = 0,8488) ni pour le TLS clinique (1,7 % et 1,2 % dans le bras fébuxostat et allopurinol respectivement, risque relatif : 0,994 [intervalle de confiance à 95 % : 0,9691 ; 1,0199] ; p = 1,0000). L'incidence globale des signes émergents et des symptômes et des effets indésirables étaient de 67,6 % vs 64,7 % et 6,4 % vs 6,4 % avec le fébuxostat et l'allopurinol respectivement. Dans l'étude FLORENCE, le fébuxostat a démontré un contrôle supérieur du taux d'acide urique sérique par rapport à l'allopurinol chez les patients sous ce dernier médicament. Aucune donnée comparant fébuxostat et rasburicase n'est actuellement disponible. L'efficacité et la sécurité du fébuxostat n'ont pas été établies chez les patients présentant un SLT aigu sévère, par exemple, en échec d'un autre traitement hypo-uricémiant.