Eylea 114,3 mg/ml, solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie intravitréenne
Source : ANSM
Posologie
Eylea doit être administré uniquement par des médecins qualifiés, expérimentés dans l'administration d'injections intravitréennes.
Posologie
La dose recommandée est de 8 mg d'aflibercept, correspondant à 0,07 mL de solution. La posologie est la même pour la DMLAn et pour l'OMD. La dose de 8 mg nécessite d'utiliser Eylea 114,3 mg/mL.
À l'instauration du traitement, Eylea est injecté une fois par mois pendant 3 mois consécutifs. Ensuite, en fonction du jugement du médecin sur les résultats visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux
injections peut être étendu jusqu'à quatre mois. Par la suite, l'intervalle entre deux injections peut être étendu à cinq mois, comme lors de l'utilisation d'un protocole « Treat and Extend », tout en maintenant des résultats visuels et/ou anatomiques stables (voir rubrique 5.1).
En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, l'intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence, en fonction du jugement du médecin. Pendant la phase d'entretien, l'intervalle le plus court entre 2 injections est de 2 mois.
La réalisation de plus de trois injections mensuelles consécutives d'une dose de 8 mg d'Eylea n'a pas été étudiée.
La fréquence des visites de suivi dépend de l'état du patient et du jugement du médecin. Les événements nécessitant la suspension du traitement sont présentés à la rubrique 4.4.
Populations particulières
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
Aucune étude spécifique chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'a été menée. Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d'adaptation posologique d'Eylea chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Patients âgés </i>
Les données actuellement disponibles ne suggèrent pas un besoin d'adaptation posologique d'Eylea chez ces patients.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/mL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation d'Eylea 114,3 mg/mL n'est pas justifiée dans la population pédiatrique dans les indications DMLAn et OMD.
Mode d'administration
Eylea doit uniquement être administré par injection intravitréenne.
Les injections intravitréennes doivent être réalisées par des médecins qualifiés et expérimentés dans ce type d'injections, conformément aux bonnes pratiques et aux recommandations en vigueur. De façon générale, il est nécessaire d'assurer une anesthésie et des conditions d'asepsie adéquates, y compris par l'application d'un antibactérien local à large spectre (par ex. povidone iodée sur la zone périoculaire, la paupière et la surface oculaire). La désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) sont recommandés.
L'aiguille pour injection doit être insérée 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le centre du globe oculaire. Le volume de 0,07 mL peut alors être injecté. Un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.
Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés pour détecter une éventuelle augmentation de la pression intraoculaire. Une surveillance appropriée peut comporter par exemple, une surveillance de la perfusion de la tête du nerf optique ou une tonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile de paracentèse doit être disponible.
Après l'injection intravitréenne, les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler sans délai tout symptôme évocateur d'endophtalmie (par ex. douleur oculaire, rougeur de l'œil, photophobie, vision trouble).
Chaque flacon ou seringue préremplie doit uniquement être utilisé(e) pour le traitement d'un seul œil.
Après injection, éliminer tout produit non utilisé ou déchet conformément à la réglementation locale en vigueur.
Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Glaucome non contrôlé
Grossesse
Infection oculaire
Infection périoculaire
Intervention chirurgicale ophtalmique
effectuée au cours des 28 jours précédents ou prévue au cours des 28 jours à venirUvéite
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d'Eylea 114,3 mg/mL.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
Eylea 114,3 mg/mL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d'aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L'aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l'aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'utilisation d'Eylea 114,3 mg/mL.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études menées chez l'animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l'aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière injection intravitréenne d'Eylea 114,3 mg/mL.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
Eylea 114,3 mg/mL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d'aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L'aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l'aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
Par mesure de précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'utilisation d'Eylea 114,3 mg/mL.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études menées chez l'animal avec une exposition systémique élevée indiquent que l'aflibercept peut altérer la fertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA05.
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir indépendamment en activant le VEGFR-1 de façon à promouvoir une réponse inflammatoire au sein de la rétine, et il est connu pour être augmenté dans des affections pathologiques telles que la DMLAn, la rétinopathie diabétique (RD), l'OMD et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
Effets pharmacodynamiques
L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés.
Dans les études effectuées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir la néovascularisation pathologique et les fuites vasculaires dans différents modèles de pathologies oculaires.
DMLAn
La DMLAn est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l'acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication DMLAn. Ces effets sont représentés par la variation de la taille de la NVC entre l'inclusion et la semaine 12 ; la variation de la surface totale de la lésion entre l'inclusion et les semaines 48, 60 et 96 ; et la variation par rapport à la valeur à l'inclusion de l'épaisseur centrale de la rétine (ECT).
Dans le groupe rassemblant les patients ayant reçu le traitement 8Q12 ou 8Q16, la réduction de la taille de la NVC (moyenne des moindres carrés, d'après un modèle mixte à mesures répétées [MMMR]) à la semaine 12 était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients ayant reçu le traitement 2Q8.
Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d'analyse intégral) dans l'étude PULSAR
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Figure 1 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PULSAR
-146.82-148.75-151.97
Semaines
OMD
L'œdème maculaire diabétique se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par deslésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entrainer une baisse de l'acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication OMD. Ces effets sont représentés par la variation de la surface de fuite entre l'inclusion et les semaines 48, 60 et 96.
Tableau 3 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d'analyse intégral) dans l'étude PHOTON
A mesurée par angiographie à la fluorescéine
ET : écart type
Figure 2 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PHOTON
-158.39-191.26-193.99
Semaines
Immunogénécité
Après l'administration d'Eylea 114,3 mg/mL pendant un traitement allant jusqu'à 96 semaines, des anticorps dirigés contre Eylea 114,3 mg/mL ont été détectés chez 2,5 % à 4,4 % des patients traités pour un OMD et une DMLAn. Aucune preuve de l'impact des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
Objectifs de l'étude
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de traitement.
L'objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d'obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines chez des patients présentant une DMLAn.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l'effet d'Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l'immunogénicité et la pharmacocinétique de l'aflibercept.
Le critère principal d'efficacité était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
Les principaux critères secondaires étaient la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 60, et la proportion de patients sans liquide intra-rétinien (LIR) ni liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous-champ central à la semaine 16.
Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l'inclusion et
Au total, 1 009 patients ont été traités dans l'étude PULSAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l'un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients ont reçu 3 injections initiales à la dose qui leur était assignée à 4 semaines d'intervalles. Le protocole prévoyait une réduction de l'intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Augmentation de > 25 microns de l'ECR par rapport à la semaine 12, ou hémorragie fovéale ou néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
A la semaine 52, indépendamment des variations d'intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d'une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Absence de liquide dans le sous-champ central à la tomographie à cohérence optique (OCT), et 3. Absence d'hémorragie fovéale ou de néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d'allongement de l'intervalle de traitement, celui-ci n'était pas modifié. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l'ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l'œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l'inclusion
L'âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec un âge moyen de 74,5 ans.
Environ 92 % (309/335) et 87 % (295/338) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 51 % (172/335) et 51 % (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 79,4 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12 tandis que dans le groupe 8Q16, 76,6 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 43,1 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 38,5 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 71,0 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 46,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 27,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Les traitements 8Q12 et 8Q16 se sont montrés non inférieurs et cliniquement équivalents au
traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d'efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le principal critère d'efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L'effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s'est
Par ailleurs, le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s'est montré supérieur au traitement 2Q8 en ce qui concerne le principal critère d'efficacité secondaire « proportion de patients sans liquide intra-rétinien [LIR] ni liquide sous-rétinien [LSR] dans le sous-champ central à la semaine 16 » (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité de l'étude PULSAR
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) et IC calculé en utilisant l'approximation normale.
D Ensemble d'analyse intégral
E Ensemble d'analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 3 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PULSAR
+6.60+5.59+5.52
Semaines
Figure 4 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
27.8% Q24
46.8%
≥Q20
71.0%
≥Q16
19.0% Q20
87.8%
≥Q12
24.2% Q16
16.8% Q12
12.2% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), l'aflibercept a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l'inclusion, qui était un critère d'efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l'inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l'âge, le sexe, la région géographique, l'origine ethnique, l'origine raciale, la MAVC à l'inclusion et le type de lésion, les résultats d'efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 96.
OMD
Objectifs de l'étude
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PHOTON) chez des patients atteints d'OMD.
L'objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d'obtenir une variation de la MAVC non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l'effet d'Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l'immunogénicité et la pharmacocinétique de l'aflibercept.
Le critère principal d'efficacité était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
L'un des principaux critères secondaires était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 60. Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l'inclusion et la semaine 48.
Au total, 658 patients ont été traités dans l'étude PHOTON. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 : 1 dans l'un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 ont reçu 3 injections initiales et tous les patients du groupe 2Q8 ont reçu 5 injections initiales à 4 semaines d'intervalles.
Le protocole prévoyait une réduction de l'intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 10 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12 associée à une persistance ou une aggravation de l'OMD, et
2. Augmentation de > 50 microns de l'ECR par rapport à la semaine 12.
A la semaine 52, indépendamment des variations d'intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d'une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. ECR < 300 microns à la SD-OCT (ou < 320 microns si la mesure englobait l'épithélium pigmentaire rétinien).
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d'allongement de l'intervalle de traitement, celui-ci n'était pas modifié. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l'ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL dans l'œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l'inclusion
L'âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec un âge moyen de 62,3 ans.
Environ 44 % (143/328) et 44 % (71/163) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 11 % (36/328) et 14 % (14/163) des patients étaient âgés de 75 ans ou plus.
La proportion de patients ayant déjà été traités pour un OMD était équilibrée entre les groupes de traitement (43,6 % dans le groupe 8Q12, 43,6 % dans le groupe 8Q16, 44 % dans le groupe 2Q8).
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 91,0 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12, tandis que dans le groupe 8Q16, 89,1 % des patients ont été maintenu à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 42,6 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 34,2 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 72,4 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 44,3 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 26,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s'est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d'efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le critère principal d'efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L'effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s'est
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude PHOTON
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) et IC calculé en utilisant l'approximation normale.
D Ensemble d'analyse intégral
E Ensemble d'analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 5 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PHOTON
+8.15+7.70+6.59
Semaines
Figure 6 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
26.8% Q24
44.3%
≥Q20
72.4%
17.5% Q20
≥Q16
92.9%
≥Q12
28.1% Q16
20.5% Q12
7.1% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), Eylea a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l'inclusion, qui était un critère d'efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l'inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l'âge, le sexe, la région géographique, l'origine ethnique, l'origine raciale, la MAVC à l'inclusion, l'ECR à l'inclusion et le traitement antérieur de l'OMD, les résultats d'efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 96.
Les effets du traitement étaient comparables dans le sous-groupe des patients préalablement traités par rapport aux patients naïfs de traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir indépendamment en activant le VEGFR-1 de façon à promouvoir une réponse inflammatoire au sein de la rétine, et il est connu pour être augmenté dans des affections pathologiques telles que la DMLAn, la rétinopathie diabétique (RD), l'OMD et l'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
Effets pharmacodynamiques
L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés.
Dans les études effectuées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir la néovascularisation pathologique et les fuites vasculaires dans différents modèles de pathologies oculaires.
DMLAn
La DMLAn est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner un œdème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l'acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication DMLAn. Ces effets sont représentés par la variation de la taille de la NVC entre l'inclusion et la semaine 12 ; la variation de la surface totale de la lésion entre l'inclusion et les semaines 48, 60 et 96 ; et la variation par rapport à la valeur à l'inclusion de l'épaisseur centrale de la rétine (ECT).
Dans le groupe rassemblant les patients ayant reçu le traitement 8Q12 ou 8Q16, la réduction de la taille de la NVC (moyenne des moindres carrés, d'après un modèle mixte à mesures répétées [MMMR]) à la semaine 12 était de -1,63 mm², contre -1,17 mm² chez les patients ayant reçu le traitement 2Q8.
Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d'analyse intégral) dans l'étude PULSAR
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 335) |
Eylea 8Q16 (N = 338) |
Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Variation de la surface totale de la lésion par rapport à l'inclusion [mm2] | ||||
| MMC A | 12 | - 0,55 | - 0,30 | |
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| MMC (ES)A | -0,46 (0,19) | -0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,55 (-1,04 ; -0,06) |
-0,44 (-0,94 ; -0,06) |
||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| MMC (ES)A | -0,48 (0,20) | -0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,24 (-0,72 ; 0,24) |
-0,29 (-0,79 ; 0,20) |
||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| MMC (ES)A | -0,43 (0,20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,25 (-0,72 ; 0,21) |
-0,24 (-0,71 ; 0,22) |
||
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Figure 1 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PULSAR
-146.82-148.75-151.97
Semaines
OMD
L'œdème maculaire diabétique se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par deslésions des capillaires rétiniens, ce qui peut entrainer une baisse de l'acuité visuelle.
Les effets pharmacodynamiques de l'aflibercept 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) et toutes les 16 (8Q16) semaines sont décrits en comparaison avec l'aflibercept 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8) pour l'indication OMD. Ces effets sont représentés par la variation de la surface de fuite entre l'inclusion et les semaines 48, 60 et 96.
Tableau 3 : Paramètre pharmacodynamique (ensemble d'analyse intégral) dans l'étude PHOTON
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 328) |
Eylea 8Q16 (N = 163) |
Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Variation de la surface de fuiteApar rapport à l'inclusion [mm2] | ||||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 48 | -13,9 (13,91) | -9,4 (11,50) | -9,2 (12,11) |
| 60 | -13,9 (13,54) | -12,0 (13,26) | -14,4 (12,89) | |
| 96 | -12,8 (10,98) | -9,4 (10,61) | -11,9 (11,26) | |
A mesurée par angiographie à la fluorescéine
ET : écart type
Figure 2 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR) entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PHOTON
-158.39-191.26-193.99
Semaines
Immunogénécité
Après l'administration d'Eylea 114,3 mg/mL pendant un traitement allant jusqu'à 96 semaines, des anticorps dirigés contre Eylea 114,3 mg/mL ont été détectés chez 2,5 % à 4,4 % des patients traités pour un OMD et une DMLAn. Aucune preuve de l'impact des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.
Efficacité et sécurité cliniques
DMLAn
Objectifs de l'étude
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PULSAR) chez des patients atteints de DMLAn naïfs de traitement.
L'objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d'obtenir une variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines chez des patients présentant une DMLAn.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l'effet d'Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l'immunogénicité et la pharmacocinétique de l'aflibercept.
Le critère principal d'efficacité était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
Les principaux critères secondaires étaient la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 60, et la proportion de patients sans liquide intra-rétinien (LIR) ni liquide sous-rétinien (LSR) dans le sous-champ central à la semaine 16.
Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l'inclusion et
Au total, 1 009 patients ont été traités dans l'étude PULSAR. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 dans l'un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients ont reçu 3 injections initiales à la dose qui leur était assignée à 4 semaines d'intervalles. Le protocole prévoyait une réduction de l'intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Augmentation de > 25 microns de l'ECR par rapport à la semaine 12, ou hémorragie fovéale ou néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
A la semaine 52, indépendamment des variations d'intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d'une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. Absence de liquide dans le sous-champ central à la tomographie à cohérence optique (OCT), et 3. Absence d'hémorragie fovéale ou de néovascularisation fovéale nouvellement apparues.
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d'allongement de l'intervalle de traitement, celui-ci n'était pas modifié. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l'ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL ou un autre médicament anti-VEGF dans l'œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l'inclusion
L'âge des patients était compris entre 50 et 96 ans, avec un âge moyen de 74,5 ans.
Environ 92 % (309/335) et 87 % (295/338) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 51 % (172/335) et 51 % (171/338) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) et 7,0 (6,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 79,4 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12 tandis que dans le groupe 8Q16, 76,6 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) et 9,0 (8,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 43,1 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 38,5 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) et 13,0 (12,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 71,0 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 46,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 27,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Les traitements 8Q12 et 8Q16 se sont montrés non inférieurs et cliniquement équivalents au
traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d'efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le principal critère d'efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L'effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s'est
Par ailleurs, le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s'est montré supérieur au traitement 2Q8 en ce qui concerne le principal critère d'efficacité secondaire « proportion de patients sans liquide intra-rétinien [LIR] ni liquide sous-rétinien [LSR] dans le sous-champ central à la semaine 16 » (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité de l'étude PULSAR
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 335) |
Eylea 8Q16 (N = 338) |
Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusionD | ||||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| MMC (ES)A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,97 (-2,87 ; 0,92) |
-1,14 (-2,97 ; 0,69) |
||
| Valeur de p (test unilatéral de non- infériorité avec une marge de 4 lettres)A,B |
0,0009 | 0,0011 | ||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| MMC (ES)A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,86 (-2,57 ; 0,84) |
-0,92 (-2,51 ; 0,66) |
||
| Valeur de p (test unilatéral de non- infériorité avec une marge de 4 lettres)A,B |
0,0002 | < 0,0001 | ||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| MMC (ES)A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-1,01 (-2,82 ; 0,80) |
-1,08 (-2,87 ; 0,71) |
||
| Patients sans LIR ni LSR dans le sous-champ centralD | ||||
| Proportion (DOR) | 16 | 63,3 % | 51,6 % | |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
11,7 % (5,3 % ; 18,2 %) | |||
| Valeur de p (test unilatéral de supériorité)B, C |
0,0002 | |||
| Proportion (DOR) | 48 | 71,1 % | 66,8 % | 59,4 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
11,7 % (4,5 % ; 18,9 %) |
7,5 % (0,1 % ; 14,8 %) |
||
| Proportion (DOR) | 60 | 74,6 % | 72,2 % | 74,6 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
0,0 % (-6,6 % ; 6,7 %) |
-2,2 % (-8,9 % ; 4,4 %) |
||
| Proportion (DOR) | 96 | 69,6 % | 63,6 % | 66,5 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
3,0 % (-4,1 % ;10,1 %) |
-3,0 % (-10,2 % ;4,2 %) |
||
| Patients ayant obtenu un score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40)D | ||||
| Proportion (DOR) | 48 | 56,9 % | 54,3 % | 57,9 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-0,2 % (-6,6 % ; 6,2 %) |
-2,2 % (-8,4 % ; 4,0 %) |
||
| Proportion (DOR) | 60 | 56,3 % | 54,6 % | 58,2 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-1,1 % (-7,5 % ; 5,3 %) |
-2,3 % (-8,7 % ; 4,1 %) |
||
| Proportion (DOR) | 96 | 53,3 % | 53,1 % | 56,7 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-2,7 % (-9,4 % ; 4,0 %) |
-2,4 % (-9,1 % ; 4,2 %) |
||
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 335) |
Eylea 8Q16 (N = 338) |
Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusionD | ||||
| Proportion (DOR) | 48 | 20,7 % | 21,7 % | 22,1 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-1,7 % (-7,8 % ; 4,3 %) |
-0,9 % (-7,0 % ; 5,1 %) |
||
| Proportion (DOR) | 60 | 23,7 % | 23,1 % | 23,3 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
0,1 % (-6,2 % ; 6,3 %) |
-0,7 % (-6,9 % ; 5,5 %) |
||
| Proportion (DOR) | 96 | 22,2 % | 22,8 % | 24,2 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-2,4 % (-8,4 % ; 3,6 %) |
-2,0 % (-8,0 % ; 4,1 %) |
||
| Dernier intervalle de traitement assigné | ||||
| Patients à intervalles de traitement ≥Q12 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 87.8% | n/a | |
| Proportion | 86.6% | 89.0% | n/a | |
| Patients à intervalles de traitement ≥Q16 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 71.0% | n/a | |
| Proportion | 63.6% | 78.4% | n/a | |
| Patients à intervalles de traitement ≥Q20 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 46.8% | n/a | |
| Proportion | 40.5% | 53.1% | n/a | |
| Patients à intervalles de traitement Q24 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 27.8% | n/a | |
| Proportion | 24.7% | 30.8% | n/a | |
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) et IC calculé en utilisant l'approximation normale.
D Ensemble d'analyse intégral
E Ensemble d'analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 3 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PULSAR
+6.60+5.59+5.52
Semaines
Figure 4 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
27.8% Q24
46.8%
≥Q20
71.0%
≥Q16
19.0% Q20
87.8%
≥Q12
24.2% Q16
16.8% Q12
12.2% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), l'aflibercept a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l'inclusion, qui était un critère d'efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l'inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l'âge, le sexe, la région géographique, l'origine ethnique, l'origine raciale, la MAVC à l'inclusion et le type de lésion, les résultats d'efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 96.
OMD
Objectifs de l'étude
La sécurité et l'efficacité d'Eylea 114,3 mg/mL ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (étude PHOTON) chez des patients atteints d'OMD.
L'objectif principal consistait à déterminer si le traitement par Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 (8Q12) ou 16 semaines (8Q16) permettait d'obtenir une variation de la MAVC non inférieure à celle obtenue avec Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines.
Les objectifs secondaires consistaient à déterminer l'effet d'Eylea 114,3 mg/mL par rapport à
Eylea 40 mg/mL sur les mesures anatomiques et autres mesures visuelles de la réponse, et à évaluer la sécurité, l'immunogénicité et la pharmacocinétique de l'aflibercept.
Le critère principal d'efficacité était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, telle que mesurée par le score sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique).
L'un des principaux critères secondaires était la variation de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 60. Les autres critères secondaires comprenaient, entre autres, la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC entre l'inclusion et la semaine 48, la proportion de patients ayant obtenu un
score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40) à la semaine 48, et la variation du score total au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) entre l'inclusion et la semaine 48.
Au total, 658 patients ont été traités dans l'étude PHOTON. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 : 1 dans l'un des 3 groupes de traitement parallèles :
1. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 12 semaines (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/mL administré toutes les 16 semaines (8Q16)
3. Eylea 40 mg/mL administré toutes les 8 semaines (2Q8)
Tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 ont reçu 3 injections initiales et tous les patients du groupe 2Q8 ont reçu 5 injections initiales à 4 semaines d'intervalles.
Le protocole prévoyait une réduction de l'intervalle de traitement chez les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 répondant aux deux critères suivants :
1. Perte de > 10 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12 associée à une persistance ou une aggravation de l'OMD, et
2. Augmentation de > 50 microns de l'ECR par rapport à la semaine 12.
A la semaine 52, indépendamment des variations d'intervalles dont ils ont bénéficié la 1ère année, tous les patients des groupes 8Q12 et 8Q16 (population per protocol) pouvaient bénéficier d'une extension de leur intervalle de traitement (par paliers de 4 semaines) s'ils répondaient aux critères suivants :
1. Perte de < 5 lettres de MAVC par rapport à la semaine 12, et
2. ECR < 300 microns à la SD-OCT (ou < 320 microns si la mesure englobait l'épithélium pigmentaire rétinien).
Chez les patients qui ne répondaient pas aux critères de réduction ou d'allongement de l'intervalle de traitement, celui-ci n'était pas modifié. L'intervalle minimum entre les injections était de 8 semaines dans l'ensemble des groupes.
Les patients présentant une atteinte bilatérale étaient éligibles pour recevoir Eylea 40 mg/mL dans l'œil non étudié.
Caractéristiques des patients à l'inclusion
L'âge des patients était compris entre 24 et 90 ans, avec un âge moyen de 62,3 ans.
Environ 44 % (143/328) et 44 % (71/163) des patients randomisés dans les groupes 8Q12 et 8Q16, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 11 % (36/328) et 14 % (14/163) des patients étaient âgés de 75 ans ou plus.
La proportion de patients ayant déjà été traités pour un OMD était équilibrée entre les groupes de traitement (43,6 % dans le groupe 8Q12, 43,6 % dans le groupe 8Q16, 44 % dans le groupe 2Q8).
Résultats
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 48 ont reçu un nombre médian (moyen) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) et 8,0 (7,9) injections, respectivement.
À la semaine 48, dans le groupe 8Q12, 91,0 % des patients ont été maintenus à des intervalles Q12, tandis que dans le groupe 8Q16, 89,1 % des patients ont été maintenu à des intervalles Q16.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 60 ont reçu un nombre médian (moyen) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) et 10,0 (9,8) injections, respectivement.
À la semaine 60, 42,6 % des patients du groupe 8Q12 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 16 semaines, et 34,2 % des patients du groupe 8Q16 ont bénéficié d'un intervalle de traitement étendu à 20 semaines.
Les patients des groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 traités jusqu'à la semaine 96 ont reçu un nombre médian (moyen) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) et 14,0 (13,8) injections, respectivement.
À la semaine 96, dans les groupes 8Q12 et 8Q16 réunis, 72,4 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 16 semaines, 44,3 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de ≥ 20 semaines et 26,8 % des patients avaient atteint des intervalles de traitement de 24 semaines tout en maintenant les résultats visuels et anatomiques.
Le traitement par Eylea (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) s'est montré non inférieur et cliniquement équivalent au traitement 2Q8 en ce qui concerne le critère principal d'efficacité « variation moyenne de la MAVC à la semaine 48 » et le critère principal d'efficacité secondaire « variation moyenne de la MAVC à la semaine 60 ». L'effet du traitement avec Eylea 114,3 mg/ml sur la variation moyenne de la MAVC s'est
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude PHOTON
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 328) |
Eylea 8Q16 (N = 163) |
Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Variation moyenne de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS par rapport à l'inclusionD | ||||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| MMC (ES)A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,57 (-2,26 ; 1,13) |
-1,44 (-3,27 ; 0,39) |
||
| Valeur de p (test unilatéral de non- infériorité avec une marge de 4 lettres)A,B |
< 0,0001 | 0,0031 | ||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| MMC (ES)A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0,88 (-2,67 ; 0,91) |
-1,76 (-3,71 ; 0,19) |
||
| Valeur de p (test unilatéral de non- infériorité avec une marge de 4 lettres)A,B |
0,0003 | 0,0122 | ||
| Moyenne arithmétique (ET), observée | 96 | 8.82 (9.93) | 7.50 (9.86) | 8.41 (11.10) |
| MMC (ES)A | 8.15 (0.63) | 6.59 (0.77) | 7.70 (0.89) | |
| Différence des MMC (IC à 95 %)A,B |
-0.45 (-1.55, 2.45) |
-1.11 (-3.27, 1.05) |
||
| Patients ayant obtenu un score ETDRS d'au moins 69 (équivalent Snellen d'environ 20/40)D | ||||
| Proportion (DOR) | 48 | 65,3 % | 62,6 % | 63,0 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
2,45 % (-6,47 % ; 11,36 %) |
-0,67 % (-11,16 % ; 9,82 %) |
||
| Proportion (DOR) | 60 | 64,7 % | 62,0 % | 60,6 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
4,34 % (-4,72 % ; 13,40 %) |
1,63 % (-8,91 % ; 12,17 %) |
||
| Proportion (DOR) | 96 | 66.9% | 61.3% | 63.0% |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
4.01% (-4.99%, 13.01%) |
-1.51% (-11.91%, 8.89%) |
||
| Patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC par rapport à l'inclusionD | ||||
| Proportion (DOR) | 48 | 18,7 % | 16,6 % | 23,0 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-4,64 % (-12,30 %, 3,02 %) |
-7,14 % (-15,45 %, 1,17 %) |
||
| Proportion (DOR) | 60 | 21,5 % | 16,0 % | 26,1 % |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-5,01 % (-13,04 %, 3,02 %) |
-10,78 % (-19,27 %, -2,29 % ) |
||
| Proportion (DOR) | 96 | 24.5% | 19.6% | 26.1% |
| Différence ajustée de la proportion (IC à 95 %)B,C |
-1.88% (-10.03%, 6.28%) |
-7.07% (-15.94%, 1.80%) |
||
| Résultats d'efficacité | Semaine | Eylea 8Q12 (N = 328) |
Eylea 8Q16 (N = 163) |
Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Dernier intervalle de traitement assigné | ||||
| Patients à intervalles de traitement ≥Q12 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 92.9% | n/a | |
| Proportion | 91.8% | 95.0% | n/a | |
| Patients à intervalles de traitement ≥Q16 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 72.4% | n/a | |
| Proportion | 64.1% | 87.8% | n/a | |
| Patients à intervalles de traitement ≥Q20 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 44.3% | n/a | |
| Proportion | 43.0% | 46.8% | n/a | |
| Patients à intervalle de traitement Q24 E | ||||
| Proportion (groupes 8Q12 et 8Q16 réunis) |
96 | 26.8% | n/a | |
| Proportion | 23.8% | 32.4% | n/a | |
A Les MMC, les IC et les valeurs de p reposent sur un modèle MMMR utilisant la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée à l'inclusion comme covariable, le groupe de traitement comme facteur, la visite et les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) comme facteurs fixes et comme conditions pour l'interaction entre la MAVC à l'inclusion et la visite et pour l'interaction entre le traitement et la visite.
B La différence absolue se calcule comme suit : groupes Eylea 8Q12 ou 8Q16 moins groupes 2Q8, respectivement.
C Différence pondérée entre les traitements calculée par la méthode de Mantel-Haenszel en utilisant les variables de stratification utilisées pour la randomisation (région géographique, MAVC catégorielle à l'inclusion) et IC calculé en utilisant l'approximation normale.
D Ensemble d'analyse intégral
E Ensemble d'analyse de tolérance ; patients considérés comme traités pour la période concernée
DOR : dernière observation rapportée
ES : erreur standard
ET : écart type
IC : intervalle de confiance
MMC : moyenne des moindres carrés
Les intervalles de traitement ont été analysés de manières prédéfinie et exploratoire.
Figure 5 : Variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de la MAVC mesurée sur l'échelle ETDRS entre l'inclusion et la semaine 96 (ensemble d'analyse intégral) au cours de l'étude PHOTON
+8.15+7.70+6.59
Semaines
Figure 6 : Dernier intervalle de traitement assigné à la semaine 96
groupes 8Q12 et 8Q16 réunis
26.8% Q24
44.3%
≥Q20
72.4%
17.5% Q20
≥Q16
92.9%
≥Q12
28.1% Q16
20.5% Q12
7.1% Q8
Avec tous les schémas posologiques (8Q12, 8Q16, 2Q8), Eylea a démontré une augmentation significative du score au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI-VFQ-25) par rapport à l'inclusion, qui était un critère d'efficacité secondaire prédéfini.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes 8Q12, 8Q16 et 2Q8 en termes de variation du score total au questionnaire NEI-VFQ-25 entre l'inclusion et les semaines 48 et 96.
Dans les sous-groupes évaluables basés sur l'âge, le sexe, la région géographique, l'origine ethnique, l'origine raciale, la MAVC à l'inclusion, l'ECR à l'inclusion et le traitement antérieur de l'OMD, les résultats d'efficacité étaient cohérents avec les résultats obtenus dans la population générale.
L'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 96.
Les effets du traitement étaient comparables dans le sous-groupe des patients préalablement traités par rapport aux patients naïfs de traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
Source : EMA
Effets indésirables
abrasion cornéenne
augmentation de la pression intra-oculaire
cataracte
corps flottant du vitré
diminution de l'acuité visuelle
douleur oculaire
décollement du vitré
hypersensibilité
hémorragie conjonctivale
hémorragie rétinienne
hémorragie vitréenne
kératite ponctuée
prurit
urticaire
éruption cutanée
Source : ANSM
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