Exénatide 10 µg/40 µl (0,25 µg/µl) solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Analogues du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ01.
Mécanisme d'action
L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie et active les récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d'action utilisant l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de transmission intracellulaires.
L'exénatide augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d'insuline diminue. Quand l'exénatide était associé à la metformine seule, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée par rapport à la metformine seule. Ceci peut être dû au mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (voir rubrique 4.4).
L'exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon et celle d'autres hormones.
L'exénatide ralentit la vidange gastrique diminuant ainsi le taux d'absorption intestinal du glucose.
Effets pharmacodynamiques
L'exénatide à libération immédiate améliore le contrôle glycémique des patients présentant un diabète de type 2 en diminuant de manière immédiate et durable les glycémies à jeun et post-prandiales.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
Etudes de l'exénatide à libération immédiate ajouté à un traitement préexistant par metformine, sulfamide hypoglycémiant ou les deux.
Les essais cliniques ont inclus 3945 patients (2997 traités avec l'exénatide), 56 % étaient des hommes et 44 % des femmes, 319 patients (230 traités avec l'exénatide) étaient âgés de 70 ans et plus et
34 patients (27 traités avec l'exénatide) étaient âgés de 75 ans et plus.
Les trois études contrôlées versus placebo ont montré que l'exénatide à libération immédiate diminuait l'HbA_1c et le poids chez les patients traités pendant 30 semaines, en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une association des deux. Ces diminutions d'HbA_1c étaient généralement observées 12 semaines après le début du traitement (voir tableau 2). Dans le sous-groupe des 137 patients traités par 10 µg 2 fois par jour et ayant participé à la fois aux études contrôlées versus placebo et à la phase d'extension en ouvert, la diminution de l'HbA_1c s'est maintenue et la perte de poids s'est poursuivie pendant au moins 82 semaines.
Tableau 2 : Résultats regroupés des études contrôlées versus placebo sur 30 semaines (patients en intention de traiter)

	Placebo	Exénatide à libération immédiate 5 µg, deux fois par jour	Exénatide à libération immédiate 10 µg, deux fois par jour
N	483	480	483
Taux de l'HbA1c (%) à l'inclusion	8,48	8,42	8,45
Variation de l'HbA1c (%) depuis l'inclusion	-0,08	-0,59	-0,89
Pourcentage de patients ayant un taux d'HbA1c ≤7 %	7,9	25,3	33,6
Pourcentage de patients ayant un taux d'HbA1c ≤7 % (patients ayant terminé les études)	10,0	29,6	38,5
Poids à l'inclusion (kg)	99,26	97,10	98,11
Variation de poids depuis l'inclusion (kg)	-0,65	-1,41	-1,91

Des études comparatives versus insuline ont montré que l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 10 µg deux fois par jour) associé à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant améliore de façon significative (statistiquement et cliniquement) le contrôle glycémique, mesuré par une diminution de l'HbA_1c. Une étude de 26 semaines a montré que cet effet était comparable à celui de l'insuline glargine (à la fin de l'étude, la dose moyenne d'insuline était de 24,9 UI/jour, les doses allant de 4 à 95 UI/jour) ; et à celui de l'insuline asparte biphasique dans une étude de 52 semaines (à la fin de l'étude, la dose moyenne d'insuline était de 24,4 UI/jour, les doses allant de 3 à 78 UI/jour). L'exénatide à libération immédiate a diminué respectivement de 1,13 et 1,01 %, les HbA_1c initiales qui étaient de 8,21 (n=228) et 8,6 % (n=222) alors que l'insuline glargine a diminué de 1,10 % l'HbA_1c initiale de 8,24 % (n=227) et l'insuline asparte biphasique a diminué de 0,86 % l'HbA_1c initiale de 8,67 % (n=224). Une diminution de poids de 2,3 kg (2,6 % du poids initial) a été observée avec l'exénatide à libération immédiate dans l'étude de 26 semaines, cette perte de poids étant de 2,5 kg (2,7 % du poids initial) dans l'étude de 52 semaines, alors que le traitement par insuline a été associé à une prise de poids. Les différences entre le traitement par l'exénatide à libération immédiate et les traitements comparateurs étaient de -4,1 kg dans l'étude de 26 semaines et -5,4 kg dans l'étude de 52 semaines. Après injection de l'exénatide à libération immédiate, une diminution significative des glycémies post-prandiales a été observée par autosurveillance des glycémies capillaires sur 7 points (avant et après les repas, ainsi qu'à 3 h du matin), par rapport à l'insuline. Chez les patients traités par insuline, les glycémies avant les repas étaient généralement plus faibles que chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate. Les moyennes des glycémies sur 24 heures étaient identiques entre l'exénatide à libération immédiate et l'insuline. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies était identique avec l'exénatide à libération immédiate ou l'insuline.
Etudes de l'exénatide à libération immédiate ajouté à un traitement pré-existant par metformine, thiazolidinedione ou les deux
Deux études contrôlées versus placebo ont été conduites : une de 16 et une de 26 semaines, avec 121 et 111 patients sous exénatide à libération immédiate et 112 et 54 patients sous placebo respectivement. Les patients avaient un traitement pré-existant avec une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. Dans les groupes de patients sous exénatide à libération immédiate, 12 % étaient traités par thiazolidinedione et l'exénatide à libération immédiate et 82 % étaient traités par thiazolidinedione, metformine et l'exénatide à libération immédiate.
Dans l'étude sur 16 semaines, une diminution statistiquement significative de l'HbA_1c a été observée chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant
4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) par rapport au placebo (respectivement -0,7 % versus
+0,1 %) ainsi qu'une diminution significative du poids (-1,5 versus 0 kg). L'étude sur 26 semaines a montré des résultats similaires avec des réductions statistiquement significatives de l'HbA_1c initiale comparé au placebo (-0,8 % versus -0,1 %). Il n'y a pas eu de différence significative du poids entre les groupes (-1,4 versus -0,8 kg par rapport au poids initial).
L'incidence des hypoglycémies était similaire quand l'exénatide à libération immédiate était utilisé en association à une thiazolidinedione, par rapport au placebo en association à une thiazolidinedione. L'expérience chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients présentant une insuffisance rénale est limitée. Les autres effets indésirables observés et leurs incidences étaient similaires à ceux constatés dans les études à 30 semaines contrôlées avec un sulfamide hypoglycémiant, la metformine ou les deux.
Etudes de l'exénatide à libération immédiate en association à l'insuline basale
Dans une étude de 30 semaines, l'exénatide à libération immédiate (5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines puis 10 µg deux fois par jour) ou un placebo ont été ajoutés à l'insuline glargine (avec ou sans metformine, pioglitazone ou les deux). Pendant cette étude, l'insuline glargine a été titrée dans les deux bras de traitement en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes pour obtenir une glycémie à jeun d'approximativement 5,6 mmol/L. L'âge moyen des sujets traités était de 59 ans et la durée du diabète était en moyenne de 12,3 ans.
A la fin de l'étude, l'exénatide à libération immédiate (n=137) a démontré une diminution statistiquement significative de l'HbA_1c et du poids par rapport au placebo (n=122). L'exénatide à libération immédiate a diminué l'HbA_1c de 1,7 % (pour une HbA_1c initiale de 8,3 %) alors que sous placebo, l'HbA_1c a diminué de 1,0 % (pour une HbA_1c initiale de 8,5 %). Le pourcentage de patients atteignant une HbA_1c <7% et une HbA_1c ≤6,5% était de 56 % et 42 % avec l'exénatide à libération immédiate et de 29 % et 13 % avec le placebo. Une perte de poids de 1,8 kg par rapport à un poids initial de 95 kg a été observée avec l'exénatide à libération immédiate alors qu'un gain de poids de 1,0 kg par rapport à un poids initial de 94 kg a été observé avec le placebo.
Dans le bras exénatide à libération immédiate, la dose d'insuline a été augmentée de 13 unités/jour comparativement à 20 unités/jour pour le bras placebo. L'exénatide à libération immédiate a diminué la glycémie à jeun de 1,3 mmol/L comparé à 0,9 mmol/L pour le placebo. Une diminution significative des glycémies post-prandiales a été observée dans le bras exénatide à libération
immédiate par rapport au placebo au petit déjeuner (- 2,0 versus – 0,2 mmol/L) et au diner (- 1,6
versus + 0,1 mmol/L). Pour le repas du midi, il n'y a pas eu de différence entre les deux traitements.
Dans une étude de 24 semaines, de l'insuline lispro protamine en suspension ou de l'insuline glargine ont été ajoutées à un traitement préexistant avec l'exénatide à libération immédiate associé à la metformine, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou à la metformine et la pioglitazone. L'HbA1c a diminué de 1,2 % (n=170) et de 1,4 % (n=167) respectivement, pour une valeur initiale de 8,2 %. Une augmentation de poids de 0,2 kg a été observée pour les patients traités par insuline lispro protamine en suspension et une augmentation de poids de 0,6 kg a été observée pour les patients traités par insuline glargine, pour une valeur initiale de 102 kg et 103 kg, respectivement.
Dans une étude ouverte de non-infériorité de 30 semaines, contrôlée versus un comparateur actif, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'exénatide à libération immédiate (n=315) versus une insuline lispro titrée et administrée trois fois par jour (n=312) en ajout d'un traitement de fond optimisé avec insuline glargine basale et metformine chez les patients diabétiques de type 2 ont été évaluées.
Après une phase d'optimisation de l'insuline basale (OIB), les patients avec une HbA_1c > 7,0 % ont été randomisés avec pour chacun ajout soit de l'exénatide à libération immédiate soit d'insuline lispro à leur traitement préexistant d'insuline glargine et de metformine. Dans les deux groupes de traitement, les patients ont continué à titrer leur dose d'insuline glargine en utilisant un algorithme qui reflète les pratiques cliniques courantes.
Tous les patients assignés au groupe exénatide à libération immédiate ont initialement reçu 5 µg deux fois par jour pendant quatre semaines. Après quatre semaines, leur dose a été augmentée à 10 µg deux
fois par jour. Les patients du groupe traité par l'exénatide à libération immédiate ayant une
HbA_1c≤ 8,0% à la fin de la phase OIB ont réduit leur dose d'insuline glargine d'au moins 10%.
L'exénatide à libération immédiate a diminué l'HbA_1c de 1,1 % (pour une HbA_1c initiale de 8,3%) et l'insuline lispro a diminué l'HbA_1c de 1,1 % (pour une HbA_1c initiale de 8,2%), la non-infériorité de l'exénatide à libération immédiate comparé à l'insuline lispro a donc été démontrée. La proportion de patients atteignant une HbA_1c < 7 % était de 47,9 % avec l'exénatide à libération immédiate et de 42,8 % avec l'insuline lispro. Une perte de 2,6 kg du poids initial de 89,9 kg a été observée avec l'exénatide à libération immédiate alors qu'un gain de poids de 1,9 kg du poids initial de 89,3 kg a été observé avec l'insuline lispro.
Lipides à jeun
Aucun effet délétère sur les paramètres lipidiques n'a été observé avec l'exénatide à libération immédiate. Une tendance à la diminution des triglycérides a été observée avec la perte de poids.
Fonction bêta-cellulaire
Une amélioration de la fonction des cellules bêta a été observée dans les essais cliniques réalisés avec l'exénatide à libération immédiate, évaluée grâce au modèle d'homéostasie de la fonction des cellules bêta (HOMA-B) et par le rapport proinsuline/insuline.
Chez 13 patients diabétiques de type 2, en réponse à un bolus intraveineux de glucose, une étude pharmacodynamique a démontré une restauration de la première phase de sécrétion d'insuline et une amélioration de la seconde phase de sécrétion d'insuline.
Poids corporel
Chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate, une diminution du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de nausées. Les études contrôlées à long terme, jusqu'à
52 semaines, ont cependant montré que la diminution était plus importante dans le groupe de patients présentant au moins un épisode de nausées (diminution moyenne de 2,4 kg versus 1,7 kg).
Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une augmentation de la satiété a été montrée lors de l'administration d'exénatide.
Population pédiatrique
L'efficacité et l'innocuité de l'exénatide à libération immédiate ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par un bras placebo d'une durée de 28 semaines menée auprès de 120 patients âgés de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, dont le taux d'HbA1c était compris entre 6,5 % et 10,5 % et qui étaient soit naïfs de traitements antidiabétiques, soit traités par la metformine seule, une sulfonylurée seule ou la metformine en association avec une sulfonylurée. Les patients ont reçu le traitement deux fois par jour avec de l'exénatide à libération immédiate à la dose de 5 µg, de l'exénatide à libération immédiate à la dose de 10 µg ou une dose équivalente de placebo pendant 28 semaines. Le critère principal d'efficacité était la variation du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et les 28 semaines de traitement ; la différence de traitement (doses regroupées) par rapport au placebo n'était pas statistiquement significative [-0,28% (IC 95% : -1,01, 0,45)]. Aucun nouveau résultat de sécurité n'a été identifié dans cette étude pédiatrique.