Exémestane 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur stéroïdien de l'aromatase ; Agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

Mécanisme d'action

Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, AROMASINE p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, AROMASINE n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce :

Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par AROMASINE (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec AROMASINE, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre qu'AROMASINE réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

AROMASINE réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158). Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang : p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77, test du Chi de Wald : p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes

<table> <tbody><tr> <td> Critère d'évaluation Population </td> <td> Exémestane Evénements/N (%) </td> <td> Tamoxifène Evénements/N (%) </td> <td> Hazard ratio (95 % IC) </td> <td> valeur de p\* </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie sans maladie </td> </tr> <tr> <td> Ensemble des patientes </td> <td> 354 /2 352 (15,1 %) </td> <td> 453 /2 372 (19,1 %) </td> <td> 0,76 (0,67-0,88) </td> <td> 0,00015 </td> </tr> <tr> <td> Patientes RE+ </td> <td> 289 /2 023 (14,3 %) </td> <td> 370 /2 021 (18,3 %) </td> <td> 0,75 (0,65-0,88) </td> <td> 0,00030 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Cancer du sein controlatéral </td> </tr> <tr> <td> Ensemble des patientes </td> <td> 20 /2 352 (0,9 %) </td> <td> 35 /2 372 (1,5 %) </td> <td> 0,57 (0,33-0,99) </td> <td> 0,04158 </td> </tr> <tr> <td> Patientes RE+ </td> <td> 18 /2 023 (0,9 %) </td> <td> 33 /2 021 (1,6 %) </td> <td> 0,54 (0,30-0,95) </td> <td> 0,03048 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie sans cancer du sein </td> </tr> <tr> <td> Ensemble des patientes </td> <td> 289 /2 352 (12,3 %) </td> <td> 373 /2 372 (15,7 %) </td> <td> 0,76 (0,65-0,89) </td> <td> 0,00041 </td> </tr> <tr> <td> Patientes RE+ </td> <td> 232 /2 023 (11,5 %) </td> <td> 305 /2 021 (15,1 %) </td> <td> 0,73 (0,62-0,87) </td> <td> 0,00038 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie sans récidive à distance </td> </tr> <tr> <td> Ensemble des patientes </td> <td> 248 / 2 352 (10,5 %) </td> <td> 297 /2 372 (12,5 %) </td> <td> 0,83 (0,70-0,98) </td> <td> 0,02621 </td> </tr> <tr> <td> Patientes RE+ </td> <td> 194 /2 023 (9,6 %) </td> <td> 242 /2 021 (12,0 %) </td> <td> 0,78 (0,65-0,95) </td> <td> 0,01123 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Survie globale </td> </tr> <tr> <td> Ensemble des patientes </td> <td> 222 / 2 352 (9,4 %) </td> <td> 262 /2 372 (11,0 %) </td> <td> 0,85 (0,71-1,02) </td> <td> 0,07362 </td> </tr> <tr> <td> Patientes RE+ </td> <td> 178 /2 023 (8,8 %) </td> <td> 211 /2 021 (10,4 %) </td> <td> 0,84 (0,68-1,02) </td> <td> 0,07569 </td> </tr> </tbody></table>

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes.

La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause.

La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein.

La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein.

La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os montrent que les femmes traitées par AROMASINE après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par AROMASINE que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous étude IES sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant AROMASINE et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par AROMASINE.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu'un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d'un traitement par tamoxifène.

Les résultats ont montré que sur la période d'étude observée, AROMASINE a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d'un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d'échantillon, la différence n'est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur d'exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l'exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p = 0,02425).

AROMASINE a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet n'était plus statistiquement significatif sur la période d'étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p = 0,12983).

Dans la population entière de l'étude, une tendance à l'amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), par rapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur d'exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18 % (Risque Relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi de Wald : p = 0,0082) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière de l'étude.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l'os indiquent qu'un traitement par exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : exémestane : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène : -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène : -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence n'a été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

IES suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 119 mois environ, les résultats ont montré qu'un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d'un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré qu'au cours de la période d'étude observée, l'exémestane a permis une réduction du risque de récidive de cancer du sein de 14 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,86, p = 0,00393). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d'un traitement antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (hazard ratio : 0.83, p < 0,00152) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio : 0,86, p = 0,02213). Exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, cet effet n'était plus statistiquement significatif (hazard ratio : 0,75, p = 0,10707).

Dans l'ensemble de la population étudiée, la survie globale n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes avec 467 décès (19,9 %) survenant dans le groupe sous exémestane et 510 décès (21,5 %) dans le groupe sous tamoxifène (hazard ratio : 0,91, p = 0,15737, non ajusté pour test multiple). Pour le sous-ensemble de patientes ayant des récepteurs œstrogéniques positifs ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté était de 0,89 (test du log-rank : p = 0,07881) dans le groupe sous exémestane par rapport au groupe sous tamoxifène.

Dans l'ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquement significative de 14 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale : 0,86 ; test du Chi de Wald : p = 0,0257) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (par exemple statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Une plus faible incidence des deuxièmes cancers primaires (non du sein) a été observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport aux patientes traitées seulement par tamoxifène (9,9 % versus 12,4 %).

Dans l'étude principale dont le suivi médian chez toutes les participantes a été de 119 mois (0 à 163,94) et la durée médiane du traitement par exémestane a été de 30 mois (0 à 40,41), des fractures osseuses ont été rapportées chez 169 patientes (7,3 %) dans le groupe sous exémestane par comparaison aux 122 patientes (5,2 %) du groupe sous tamoxifène (p = 0,004).

<table> <tbody><tr> <td colspan="7"> Résultats d'efficacité de l'étude IES chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce (ITT) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="4"> Nombre d'événements </td> <td colspan="2"> Hazard Ratio </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Exémestane </td> <td colspan="2"> Tamoxifène </td> <td> Hazard Ratio </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Traitement médian à 30 mois et suivi médian à 34,5 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans maladiea </td> <td colspan="2"> 213 </td> <td> 306 </td> <td> 0,69 (IC à 95 % : 0,58-0,82) </td> <td> 0,00003 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans cancer du seinb </td> <td colspan="2"> 171 </td> <td> 262 </td> <td> 0,65 (IC à 95 % : 0,54-0,79) </td> <td> &lt; 0,00001 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Cancer du sein controlatéral </td> <td colspan="2"> 8 </td> <td> 25 </td> <td> 0,32 (IC à 95 % : 0,15-0,72) </td> <td> 0,00340 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans récidive à distancec </td> <td colspan="2"> 142 </td> <td> 204 </td> <td> 0,70 (IC à 95 % : 0,56-0,86) </td> <td> 0,00083 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie globaled </td> <td colspan="2"> 116 </td> <td> 137 </td> <td> 0,86 (IC à 95 % : 0,67-1,10) </td> <td> 0,22962 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Traitement médian à 30 mois et suivi médian à 52 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans maladiea </td> <td> 354 </td> <td colspan="2"> 453 </td> <td> 0,77 (IC à 95 % : 0,67-0,88) </td> <td> 0,00015 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans cancer du seinb </td> <td> 289 </td> <td colspan="2"> 373 </td> <td> 0,76 (IC à 95 % : 0,65-0,89) </td> <td> 0,00041 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Cancer du sein controlatéral </td> <td> 20 </td> <td colspan="2"> 35 </td> <td> 0,57 (IC à 95 % : 0,33-0,99) </td> <td> 0,04158 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans récidive à distancec </td> <td> 248 </td> <td colspan="2"> 297 </td> <td> 0,83 (IC à 95 % : 0,70-0,98) </td> <td> 0,02621 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie globaled </td> <td> 222 </td> <td colspan="2"> 262 </td> <td> 0,85 (IC à 95 % : 0,71-1,02) </td> <td> 0,07362 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Traitement médian à 30 mois et suivi médian à 87 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans maladiea </td> <td> 552 </td> <td colspan="2"> 641 </td> <td> 0,84 (IC à 95 % : 0,75-0,94) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans cancer du seinb </td> <td> 434 </td> <td colspan="2"> 513 </td> <td> 0,82 (IC à 95 % : 0,72-0,94) </td> <td> 0,00263 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Cancer du sein controlatéral </td> <td> 43 </td> <td colspan="2"> 58 </td> <td> 0,74 (IC à 95 % : 0,50-1,10) </td> <td> 0,12983 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans récidive à distancec </td> <td> 353 </td> <td colspan="2"> 409 </td> <td> 0,85 (IC à 95 % : 0,74-0,98) </td> <td> 0,02425 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie globaled </td> <td> 373 </td> <td colspan="2"> 420 </td> <td> 0,89 (IC à 95 % : 0,77-1,02) </td> <td> 0,08972 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Traitement médian à 30 mois et suivi médian à 119 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans maladiea </td> <td> 672 </td> <td colspan="2"> 761 </td> <td> 0,86 (IC à 95 % : 0,77-0,95) </td> <td> 0,00393 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans cancer du seinb </td> <td> 517 </td> <td colspan="2"> 608 </td> <td> 0,83 (IC à 95 % : 0,74-0,93) </td> <td> 0,00152 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Cancer du sein controlatéral </td> <td> 57 </td> <td colspan="2"> 75 </td> <td> 0,75 (IC à 95 % : 0,53-1,06) </td> <td> 0,10707 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie sans récidive à distancec </td> <td> 411 </td> <td colspan="2"> 472 </td> <td> 0,86 (IC à 95 % : 0,75-0,98) </td> <td> 0,02213 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Survie globaled </td> <td> 467 </td> <td colspan="2"> 510 </td> <td> 0,91 (IC à 95 % : 0,81-1,04) </td> <td> 0,15737 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> IC = intervalle de confiance ; IES = Intergroup Exemestane Study ; ITT = intention-to-treat (en intention de traiter). La survie sans maladie est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause. La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de mortalité due au cancer du sein. La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de mortalité due au cancer du sein. La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause. </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, AROMASINE à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.