Erlotinib (chlorhydrate) 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EB02.

Mécanisme d'action

L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) également connu comme HER1).

L'erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR. L'EGFR est exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l'EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.

Des mutations de l'EGFR peuvent conduire à une activation constitutive des voies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissante efficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à la liaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l'ATP dans le domaine de la kinase mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, la prolifération des cellules est arrêtée, et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur est observée dans des modèles de souris où l'expression de ces mutations activatrices de l'EGFR est renforcée.

Efficacité clinique

Traitement en première ligne du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (erlotinib en monothérapie)

L'efficacité d'erlotinib en première ligne de traitement des patients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650, EURTAC). Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) qui n'avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21). Les patients ont été affectés par randomisation 1 :1 à un traitement par 150 mg d'erlotinib ou chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.

Le critère principal était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) évaluée par l'investigateur. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l'investigateur dans l'essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d'avril 2012)

Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'erlotinib versus chimiothérapie de l'essai ML20650 (EURTAC)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> </td> <td> Erlotinib </td> <td> Chimio- thérapie </td> <td colspan="2"> Hazard Ratio (IC 95 %) </td> <td colspan="2"> Valeur du p </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Analyse intermédiaire planifiée (OS à 35 % de maturité) (n=153) Date de Cut-off : Août 2010 </td> <td> </td> <td> n=77 </td> <td colspan="2"> n=76 </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation primaire : Survie sans progression (PFS, médiane en mois)\* Evaluée par l'investigateur \*\* Revue indépendante \*\* </td> <td>

9,4 10,4

</td> <td colspan="2">

5,2 5,4

</td> <td colspan="2">

0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]

</td> <td>

p< 0,0001 p=0,003

</td> </tr> <tr> <td> Meilleur taux de réponse globale (RC/RP) </td> <td> 54,5 % </td> <td> 10,5 % </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> p&lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> OS (mois) </td> <td> 22,9 </td> <td> 18,8 </td> <td colspan="2"> 0,80 [0,47-1,37] </td> <td colspan="2"> p=0,4170 </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Analyse exploratoire (OS à 40 % de maturité) (n=173) Date de Cut-off : Janvier 2011 </td> <td> </td> <td> n=86 </td> <td> n=87 </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> PFS (médiane en mois), Evaluée par l'investigateur </td> <td> 9,7 </td> <td> 5,2 </td> <td colspan="2"> 0,37 [0,27-0,54] </td> <td colspan="2"> p&lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> Meilleur taux de réponse globale (RC/RP) </td> <td> 58,1 % </td> <td> 14,9 % </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> p&lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> OS (mois) </td> <td> 19,3 </td> <td> 19,5 </td> <td colspan="2"> 1,04 [0,65-1,68] </td> <td colspan="2"> p=0,8702 </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Analyse actualisée (OS à 62 % de maturité) (n=173) Date de Cut-off : Avril 2012 </td> <td> </td> <td> n=86 </td> <td> n=87 </td> <td colspan="2"> </td> <td colspan="2"> </td> </tr> <tr> <td> PFS (médiane en mois) </td> <td> 10,4 </td> <td> 5,1 </td> <td colspan="2"> 0,34 [0,23-0,49] </td> <td colspan="2"> p&lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> OS\*\*\* (mois) </td> <td> 22,9 </td> <td> 20.8 </td> <td colspan="2"> 0,93 [0,64-1,36] </td> <td colspan="2"> p=0,7149 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

RC= réponse complète ; RP = réponse partielle

* Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.

** Le taux de concordance entre l'évaluation de l'investigateur et celle du comité de revue indépendant était de 70 %.

*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients du bras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçu ultérieurement de l'erlotinib.

Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie (erlotinib en monothérapie)

L'efficacité et la tolérance de l'erlotinib dans le traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été étudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (B018192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Les patients ont été affectés par randomisation 1 :1 à un traitement par 150 mg d'erlotinib ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie. Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) chez tous les patients. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patients ayant un indice de performance ECOG PS>1, des co-morbidités hépatiques ou rénales significatives, n'étaient pas inclus dans l'étude.

Dans cette étude, l'ensemble de la population a montré un bénéfice pour le critère d'évaluation principal qui était la PFS (risque relatif (Hazard Ratio : HR) =0,71 p< 0,0001) et pour le critère d'évaluation secondaire qui était la survie globale (overall survival : OS) (HR=0,81 p=0,0088). Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyse exploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices de l'EGFR (n=49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR=0,10 ; IC 95 % ; 0,04 à 0,25 ; p< 0,0001) et pour la survie globale avec un HR qui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupe placebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive) ligne de traitement EGFR-TKIs.

L'étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d'un CBNPC avancé sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21) et qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.

L'objectif de l'étude était de comparer la survie globale d'une thérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versus erlotinib administré au moment de la progression de la maladie. L'étude n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. La survie globale d'erlotinib en première ligne de traitement de maintenance n'était pas supérieure au traitement par erlotinib en seconde ligne de traitement chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR de la tumeur (HR=1,02 ; IC 95 % ; 0,85 à 1,22 ; p=0,82). Le critère d'évaluation secondaire PFS n'a pas montré de différence entre erlotinib et placebo en traitement de maintenance (HR=0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p=0,48).

Sur la base des données de l'étude BO25460 (IUNO), l'utilisation d'erlotinib n'est pas recommandée en première ligne de traitement de maintenance chez les patients sans mutation activatrice de l'EGFR.

Traitement du CBNPC après échec d'au moins un régime de chimiothérapie (erlotinib en monothérapie)

L'efficacité et la tolérance de l'erlotinib en traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2 :1 à un traitement par 150 mg d'erlotinib ou placebo, par voie orale, une fois par jour. Les critères d'évaluation de l'étude étaient notamment la survie globale, la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS), le taux et la durée de réponse, le délai d'aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critère principal de l'étude était la survie.

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG - performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers des patients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients du groupe erlotinib et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement 36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.

Le Risque Relatif (Hazard Ratio (HR)) ajusté de décès dans le groupe erlotinib par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC95 % : 0,60 à 0,87) (p=0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2 % dans le groupe erlotinib et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe erlotinib (IC95 % : 5,5 à 7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95 % : 4,1 à 6,3 mois).

L'effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients. Les effets de l'erlotinib sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l'ECOG -PS initial était de 2-3 (HR = 0,77 ; IC95 % : 0,6-1,0) ou de 0-1 (HR = 0,73 ; IC95 % : 0,6-0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC95 % : 0,6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80 ; IC95 % : 0,6-1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC95 % : 0,6-0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC95 % : 0,6-1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR = 0,76, IC95 % : 0,6-1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR = 0,75 ; IC95 % : 0,6-1,0), les patients Caucasiens (HR=0,79 ; IC95 % : 0,6-1,0) ou Asiatiques (HR = 0,61 ; IC95 % : 0,4-1,0), les patients avec un adénocarcinome (HR= 0,71 ; IC95 % : 0,6-0,9) ou un carcinome épidermoïde (HR = 0,67 ; IC95 % : 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec d'autres types histologiques (HR 1,04 ; IC95 % : 0,7-1,5), les patients diagnostiqués au stade IV (HR = 0,92 ; IC95 % : 0,7-1,2) ou diagnostiqué à un stade < IV (HR = 0,65 ; IC95 % : 0,5-0,8). Le bénéfice d'erlotinib a été meilleur chez les patients n'ayant jamais fumé (HR survie : 0,42 ; IC95 % : 0,28-0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC95 % : 0,71- 1,05).

Parmi les 45 % de patients dont le statut d'expression EGFR était connu, le Hazard Ratio était de 0,68 (IC95 % : 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC95 % : 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % des cellules tumorales colorées).Chez les 55 % de patients restants, dont le statut d'expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC95 % : 0,61- 0,98).

La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans le groupe erlotinib (IC95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semaines dans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).

Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC95 % : 6,4 à 12,0 %) dans le groupe erlotinib.

Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (taux de réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués par les investigateurs (taux de réponse : 11,2 %).

La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines). La proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0 % dans le groupe erlotinib et de 27,5 % dans le groupe placebo (p=0,004).

Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par erlotinib n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective (selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82 (IC95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a été une stabilisation ou une progression de la maladie.

L'erlotinib a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d'aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.

Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée (MO22162, CURRENTS) comparant deux posologie de l'erlotinib (300 mg vs. 150 mg) chez des fumeurs (moyenne de 38 paquets par an) atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique en seconde ligne de traitement après échec d'une chimiothérapie, la posologie de 300 mg d'erlotinib n'a pas démontré de bénéfice en PFS par rapport à la posologie recommandée (7,00 vs. 6,86 semaines, respectivement).

Les critères secondaires d'efficacité étaient tous cohérents avec le critère principal et aucune différence de survie globale n'a été relevée entre les patients traités par erlotinib à la posologie de 300 mg et de 150 mg par jour (HR 1,03 ; IC 95 % ; 0,8 à 1,32). Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l'incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d'erlotinib. En se basant sur les données issues l'étude CURRENTS, aucune preuve n'a mis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d'erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.

Les patients de cette étude n'étaient pas sélectionnés selon le statut des mutations de l'EGFR (voir les rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Cancer du pancréas (Erlotinib associé à la gemcitabine dans l'étude PA.3)

L'efficacité et la tolérance d'erlotinib associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par erlotinib ou placebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1 000 mg/m², Cycle 1 - jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d'un cycle de 8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs - jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 4 semaines [posologie et rythme d'administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas : voir le RCP de la gemcitabine]). L'erlotinib ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère principal de l'étude était la survie globale. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, 100 mg d'erlotinib plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l'exception d'une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/gemcitabine que dans le groupe placebo/gemcitabine :

<table> <tbody><tr> <td> A l'inclusion </td> <td> Erlotinib </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> Femmes </td> <td> 51 % </td> <td> 44 % </td> </tr> <tr> <td> Indice de performance ECOG (PS) = 0 </td> <td> 31 % </td> <td> 32 % </td> </tr> <tr> <td> Indice de performance ECOG (PS) = 1 </td> <td> 51 % </td> <td> 51 % </td> </tr> <tr> <td> Indice de performance ECOG (PS) = 2 </td> <td> 17 % </td> <td> 17 % </td> </tr> <tr> <td> Maladie métastatique à l'inclusion </td> <td> 77 % </td> <td> 76 % </td> </tr> </tbody></table>

La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patients métastatique et localement avancé proviennent d'une analyse exploratoire des sous-groupes).

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Résultats </td> <td> Erlotinib (mois) </td> <td> Placebo (mois) </td> <td> Δ (mois) </td> <td> IC du Δ </td> <td> HR </td> <td> IC du HR </td> <td> P </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="8"> Population globale </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Médiane de survie globale </td> <td> 6,4 </td> <td> 6,0 </td> <td> 0,41 </td> <td> -0,54-1,64 </td> <td rowspan="2">

0,82

</td> <td rowspan="2">

0,69-0,98

</td> <td rowspan="2">

0,028

</td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Moyenne de survie globale </td> <td> 8,8 </td> <td> 7,6 </td> <td> 1,16 </td> <td> -0,05-2,34 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="8"> Population métastatique </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Médiane de survie globale </td> <td> 5,9 </td> <td> 5,1 </td> <td> 0,87 </td> <td> -0,26-1,56 </td> <td rowspan="2">

0,80

</td> <td rowspan="2">

0,66-0,98

</td> <td rowspan="2">

0,029

</td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Moyenne de survie globale </td> <td> 8,1 </td> <td> 6,7 </td> <td> 1,43 </td> <td> 0,17-2,66 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="8"> Population localement avancé </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Médiane de survie globale </td> <td> 8,5 </td> <td> 8,2 </td> <td> 0,36 </td> <td> -2,43-2,96 </td> <td rowspan="2">

0,93

</td> <td rowspan="2">

0,65-1,35

</td> <td rowspan="2">

0,713

</td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Moyenne de survie globale </td> <td> 10,7 </td> <td> 10,5 </td> <td> 0,19 </td> <td> -2,43-2,69 </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="10"> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l'inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice d'erlotinib. Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.

Dans une analyse post-hoc, les patients sous erlotinib ayant développé une éruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patients n'ayant pas développé d'éruption cutanée (médiane de survie globale 7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61).

90 % des patients sous erlotinib ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours. Le temps médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 10 jours.

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'erlotinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pour information sur l'usage pédiatrique).